[发明专利]靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的结构式为式中X代表氢、氟、氯、溴或碘，Ar代表3‑乙炔基苯基、4‑(E)‑丙烯基苯基、3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基或3‑氯‑4‑氟苯基。本发明靛红衍生物的合成方法简单，对人皮肤鳞状癌细胞A431、人肺癌细胞NCI‑H1975、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549的增殖具有明显的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一类新型的靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物，以及它们的制备方法和它们在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

癌症是人类健康的威胁因素之一，传统的抗癌药多是细胞毒类药物，这类药物在杀伤癌细胞的同时，对正常的人体组织细胞也有极大的毒副作用，为了提高药物对癌细胞作用的选择性，人们已开始关注针对关键基因、调控分子和特定细胞受体为治疗靶点的药物的研究。

研究表明，当酪氨酸激酶过度活化时，细胞生长调控失去控制，死亡受阻，始终处于增殖状态，最后导致恶性肿瘤的发生。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为治疗肿瘤的新途径之一。

表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中已发挥了重要的作用，其通过与ATP竞争性地与受体酪氨酸激酶结合，使酪氨酸激酶的催化活性和酪氨酸激酶自身酪氨酸残基的磷酸化受到抑制，从而阻断下游信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞增殖，加速肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤浸润和转移。

人们已经发现了一些小分子表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，如黄酮、异黄酮类、喹唑啉类、喹啉类、嘧啶类、吲哚类和吲唑类等化合物。其中，活性较高、选择性较好的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂是4-芳氨基喹唑啉类化合物，如已上市的抗肿瘤化合物拉帕替尼(Lapatinib)、埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和EKB-2569等。这些药物在肿瘤的治疗中发挥了良好的作用，但长期使用后会产生明显的药物耐受性，给肿瘤的后期治疗带来困难。因此，发现新的抗肿瘤化合物以降低药物的毒副作用和克服肿瘤细胞的耐药性仍具有重要的意义。近年来，以EGFR酪氨酸激酶为作用靶点设计合成抗肿瘤药物成为研究热点之一。其中，拉帕替尼作为一种新型的可逆酪氨酸激酶抑制剂，在治疗多种恶性肿瘤尤其是晚期的乳腺癌方面具有较好的疗效。靛红是一个很重要的医药中间体与原料，靛红及其衍生物具有多种生理活性。C-3取代靛红衍生物的生理活性包括抗癌、抗病毒、抗惊厥等。当C-3为腙或亚胺取代时，可以抑制酪氨酸激酶活性。药效基团的杂合是一种有效的、常用的发现新药物的方法，两个或两个以上的生物活性片段的杂合，有互补的药效功能或不同的作用机制，通常表现出协同的作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一类新的具有抗肿瘤活性的靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

解决上述技术问题所采用的技术方案是：这类靛红衍生物的结构式如下所示：

式中X代表氢、氟、氯、溴、碘中的任意一种，Ar代表3-乙炔基苯基、4-(E)-丙烯基苯基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基、3-氯-4-氟苯基中的任意一种。

上述靛红衍生物优选下列化合物A～L中的任意一种：

A：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮

B：(E)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮