[发明专利]表达TRAIL的溶瘤腺病毒联合槲皮素在抑制肝癌癌细胞增殖中的用途

说明书

本发明涉及本发明属于生物制药领域，具体涉及表达TRAIL的溶瘤腺病毒联合槲皮素在抑制肝癌癌细胞增殖中的用途。具体而言，本发明涉及含有表达TRAIL的溶瘤腺病毒与槲皮素以及其他药物的组合对肝癌或肝癌细胞的增殖具有协同的治疗或者抑制作用，进而为治疗肝癌或抑制肝癌细胞的增殖提供了新的组合物或药盒。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及表达TRAIL的溶瘤腺病毒联合槲皮素在抑制肝癌癌细胞增殖中的用途。

背景技术

肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，其被列为全球第五最常见的癌症，年死亡率超过50万。

PCT/US2014/033675公开了用于治疗包括原发性和继发性肝癌的各种癌症的方法和组合物，同时涉及奎纳克林在用于难治性肝癌的药剂的制造中的用途。

PCT/US2008/081645提供用于治疗肝癌的方法。这些方法包括给予包含修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸靶向miRNA。该发明还提供用于治疗肝癌的组合物。这类组合物包括包含修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸靶向miRNA。该发明发现某些miRNA在肝癌(例如肝细胞癌)中过量表达，因此被选择为由修饰寡核苷酸靶向。此外，该发明还发现某些miRNA在暴露于二恶英的肝细胞癌细胞中过量表达，进而被选择为由修饰寡核苷酸靶向。

201080047449.3公开了通过给药有效量的命名为ITE的对于芳基烃(Ah)受体(AhR)的内源性配体或其类似物之一(活性成分)至患有癌症的受试者，介入治疗或根除癌症的方法。通过测量给药后受试者中所述活性成分的血液水平，确定其有效剂量和给药频率。将采用载体系统配制的活性成分局部地、肠内地或肠胃外地施加至受试者。所述配制的药物也可以与一种或多种其他癌症治疗药一起给药。在所述受试者摆脱癌症后，提供维持给药以确保根除癌症。其中患有肝癌等癌症的受试者优选地接受治疗。

腺病毒(Ad)首先由Wallace Rowe及其同事在1953年发现。由于在组织培养中Ad的致细胞病变效应，于1956年该病毒用于在临床试验研究中治疗子宫颈癌。在过去二十年中，应用溶瘤病毒用已经产生优异的治疗功效。大多数临床和临床前研究集中于溶瘤病毒修饰，以改进肿瘤转导靶向、肿瘤特异性复制、肿瘤内传播、和抗病毒和抗肿瘤免疫应答的调节以及转入外源基因。溶瘤病毒的修饰和溶瘤病毒的杂交工程是癌症治疗的特别有前景的新方法。使用溶瘤性Ad的病毒疗法由于其高滴度，插入较大尺寸的治疗基因的能力和在分裂和非分裂细胞中的高转导效率而具有广泛的临床应用。重要的是，当溶瘤性Ad复制时，它们不将其基因组整合到宿主中；因此，它们不诱导致癌相关诱变。这些独特的功能使得溶瘤Ad可以成为有效的基因载体，在基因传递方面具有最佳的安全性(和相关的溶瘤病毒，如溶瘤性逆转录病毒、慢病毒和腺相关病毒相比)。

目前，超过12种不同的溶瘤病毒正在进行针对不同类型癌症的I期临床试验。溶瘤性Ad是迄今为止首次且最集中研究的溶瘤病毒，H101(缺失E1B55K基因的突变体)现已由中国食品和药物管理局(CFDA)批准用于治疗头颈癌(Oncorine，上海双威Biotech)。在以前的研究中，我们使用病毒疗法策略开发了癌靶向基因(CTGVT)，并产生了一个新的E1B55K基因缺失溶瘤腺病毒ZD55-TRAIL，其携带肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)，该配体是肿瘤坏死因子超家族的成员并认为它是抗癌治疗的新候选物。TRAIL可以选择性诱导各种肿瘤细胞的凋亡，对周围正常细胞的毒性可忽略不计。TRAIL在抑制肿瘤生长中的选择性已经在体外和体内显示。相比之下，TRAIL可以激活转录因子NF-κB，导致拮抗死亡信号通路的基因的转录。不幸的是，由于TRAIL发挥的这种相反或调节作用，尽管其具有引人注目的抗肿瘤活性，但许多癌细胞也显示对TRAIL的抗性。TRAIL参与通过NF-κB的凋亡信号的这种负反馈调节的实际机制尚未完全阐明。幸运的是，最近的研究表明，通过抑制存活信号和增殖基因的表达同时激活凋亡相关基因表达，与TRAIL和其他药物或化学物质的联合治疗可以协同增加各种肿瘤细胞中的细胞死亡或凋亡机制。