[发明专利]艾沙康唑的晶型A及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明公开了一种艾沙康唑晶型A，使用Cu‑Kα辐射，得到其X‑射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，其具有下列衍射峰：9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。此外，还公开了该晶型的制备方法、药物组合物及用途。本发明所述艾沙康唑晶型A的制备方法简单、工艺稳定、收率优良、纯度大于98.5％、产品稳定性好，对温度和湿度无特殊要求，适合制剂工艺过程且易于长期储存和工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种艾沙康唑的晶型A及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物、用途。

背景技术

在研发药物组合物中，药物活性分子的结晶形态对于药物制剂十分重要，活性分子的晶型直接影响药物的理化性质(如溶解度)、稳定性、临床有效性(生物利用度)以及安全性。因此，在药物商业化生产时应尽可能提供一种晶型稳定性高、生产方便、药学上可接受的活性分子。

艾沙康唑，中文化学名：4-[2-[(1R,2R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-噻唑基]苯甲腈；英文名：Isavuconazole，CAS号：241479-67-4；分子式：C₂₂H₁₇F₂N₅OS；分子量：437.47，是含三氮唑及噻唑的衍生物，其结构式如下：

艾沙康唑是其前药艾沙康唑硫酸酯(CAS号：946075-13-4)的活性分子，后者由瑞士巴斯利尔(Basilea)和日本安斯泰来公司(Astellas)联合开发，并于2015年3月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗侵袭性毛霉菌或曲霉菌感染的疾病，同时，该药于2015年10月在欧盟批准上市。该药通过抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，进而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，促使麦角固醇缺乏，相反毒性中间产物羊毛固醇增加，最终导致细胞膜通透性增强和生长抑制。其药代动力学显示，艾沙康唑清除率低、半衰期长、分布容积大、中枢渗透性好，具备了抗真菌药良好的品质；从抗菌活性上看，艾沙康唑对曲霉菌和毛霉菌表现了很强的活性，活性与伏立康唑和泊沙康唑相当，优于伊曲康唑和氟康唑，该药的上市无疑对于感染危及生命的侵袭性霉菌的患者带来了巨大的福音。

美国专利US6300353公开了艾沙康唑的合成方法，但未对其结晶形态进行报道。最近，专利国际申请(公布号WO2016055918A1)报道了艾沙康唑游离碱的无定形态和一种结晶形态，其无定形态是通过艾沙康唑油状物在甲基叔丁基醚中打浆获得，而另一结晶形态是由艾沙康唑氢溴酸盐在二氯甲烷中经过碳酸钠溶液的游离，分液所得有机层再经浓缩得到。然而两种方式所得产品纯度不高(分别为92％、97％)，稳定性未知，且制备方法繁琐，生产效率低，不适宜作为中间体合成其前药艾沙康唑硫酸酯，更不适合作为原料药开发成新制剂。因此，需研究艾沙康唑的新晶型及其制备方法。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明克服了现有技术的不足，提供了一种艾沙康唑的晶型A及其制备方法与应用，其是区别于已公开晶型的新的晶体形态，本发明的制备方法以更经济、更简便、重复性好的方法来制备艾沙康唑晶型A，该方法所得晶型的纯度高、产品稳定性优良，适合工业化生产。

本发明的一个目的是提供一种艾沙康唑晶型A。

本发明的另一个目的是提供上述艾沙康唑晶型A的制备方法。

本发明的第三个目的是提供包含上述艾沙康唑晶型A的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供上述艾沙康唑晶型A的用途。

在本发明实施方案中，本发明提供了一种艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，其具有下列衍射峰：