[发明专利]细胞反应性的、长效的或靶向的坎普他汀类似物及其用途

权利要求书

1.一种长效坎普他汀类似物，其包含与一个或多个坎普他汀类似物部分连接的一个或多个清除率降低部分，其中：

(a)每个坎普他汀类似物部分包含环状肽，所述环状肽在N末端、C末端或二者处延长一个赖氨酸，其中所述环状肽的氨基酸序列为通过在坎普他汀的序列(SEQ ID NO:8)中的2或3个位置进行置换而获得的序列，其中所述位置包括4位和9位，或者4位、7位和9位，

其中所述环状肽

(i)在相对于坎普他汀序列的4位具有色氨酸类似物，所述色氨酸类似物选自：2-萘基丙氨酸(2-NaI)、1-萘基丙氨酸(1-NaI)、2-茚满基甘氨酸(Ig1)、二氢色氨酸(Dht)、4-苯甲酰基-L-苯丙氨酸(Bpa)、β-3-苯并噻吩-L-丙氨酸(Bta)、1-甲基色氨酸和5-甲基色氨酸；

(ii)在相对于坎普他汀序列的7位具有色氨酸或5-氟色氨酸；和

(iii)在相对于坎普他汀序列的9位具有丙氨酸或2-氨基丁酸(2-Abu)；和

其中所述赖氨酸与所述肽的环化部分被包含寡乙二醇部分(-(O-CH₂CH₂-)_n)的刚性或柔性隔离物分开，其中n在1到10之间，和

(b)每个清除率降低部分包含PEG。

2.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，其中所述隔离物包含共价连接的-(CH₂)_m-和-(O-CH₂-CH₂-)_n，其中m在1到10之间和n在1到10之间。

3.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，其中所述隔离物包含8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(AEEAc)或11-氨基-3,6,9-三氧杂十一烷酸。

4.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含具有至少5千道尔顿(kD)的分子量的清除率降低部分。

5.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含具有至少10千道尔顿(kD)的分子量的清除率降低部分。

6.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，其中所述一个或多个清除率降低部分与一个或多个坎普他汀类似物部分直接连接或通过连接部分连接。

7.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，其中所述一个或多个清除率降低部分与一个或多个坎普他汀类似物部分通过连接部分连接，且其中所述连接部分包含不饱和烷基部分、包含非芳族环系的部分、芳族部分、醚部分、酰胺部分、酯部分、羰基部分、亚胺部分、硫醚部分、和/或氨基酸残基。

8.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含具有20千道尔顿(kD)至100kD的分子量的清除率降低部分。

9.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含具有至少30千道尔顿(kD)的分子量的清除率降低部分。

10.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含具有至少40千道尔顿(kD)的分子量的清除率降低部分。

11.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，其中所述清除率降低部分包含聚乙二醇(PEG)。

12.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，其中所述清除率降低部分包含直链PEG。

13.根据权利要求1所述的长效坎普他汀类似物，其中所述清除率降低部分包含支链PEG。