[发明专利]阿维A酸异构化的新方法

说明书

本发明属于药物合成研究领域，具体涉及一种异构化催化剂，所述异构化催化剂为钯炭复合催化剂，是由钯炭和三苯基膦组成的混合物，所述钯炭与三苯基膦的摩尔比为1：1～10；本发明还提供了一种阿维A酸异构化的新方法，采用上述异构化催化剂进行异构化反应，使得混合物中的异构体11顺，13反‑阿维A酸能有效地转化成药用全反式阿维A酸，避免了物料浪费，制备得出阿维A酸产品纯度高，对钯炭催化剂可以通过简单的方法回收，并且可以再次使用，降低了产品成本，且废水中重金属离子浓度低，减少了环境污染，工艺对环境友好。

技术领域

本发明属于药物合成研究领域，涉及到异构化体系的变化，具体为一种阿维A酸异构化的新方法。

背景技术

阿维A酸(分子式如Ⅰ所示)属维A酸芳香类似物，又名全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬烯酸，主要应用于各种常见皮肤类疾病的治疗，具有生物活性强、半衰期短，长期使用体内积蓄机会少等优点。

对于阿维A酸的研究，文献报道较多。US4105681首次报到了阿维A的合成，该专利公开的方法【5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯】-三苯基膦卤盐和3-甲酰基巴豆酸丁酯为中间体，经wittig反应，然后水解得到阿维A。其反应方程式如下：

该方法中3-甲酰基巴豆酸丁酯的合成需要价格较高的酒石酸，需经三步反应才能制备得到，反应过程中还要用到价格高、对环境有毒的四乙酸铅，反应过程中不可避免地产生顺反异构体，难以得到纯度较高的阿维A酸。

DE2636879用类似wittig反应的方法，合成得到了11顺，13反-阿维A酸和全反式阿维A酸混合物，其中药用的全反式阿维A酸含量为47.0％，而11顺，13反-阿维A酸含量却为51.0％。

2002年Zo Andriamialison等报到了一种合成阿维A酸的新方法，该方法虽然可以立体选择性的合成阿维A酸，但合成线路太长，总收率低，导致成本高，不适合工业化生产。

RU2001903在已有方法的基础上进行改进，应用柱层析分离的方法以获得高纯度的中间体或所需异构体，但这种操作方式使得阿维A酸工业化的难度更大。

US7129365提供了一种不同的溶剂在比较温和的条件下通过重结晶的方法将11顺，13反-阿维A酸从11-顺/反异构体混合物中去除的方法，但此方法不是将混合物中无用的11顺，13反-阿维A酸异构化成要用的全反式阿维A酸，从而造成了原料的浪费。

George E.Magouslas等人报道了一种新的阿维A酸合成方法，该方法以商业上很用以获得2,3,5-三甲基苯酚为起始原料，以witting或者Horner-Wadsworth-Emmons为关键步骤来合成阿维A酸或类似物，该反应方程式为：

该方法虽然有效地合成全反式阿维A酸及类似物，但在反应过程中不可避免地产生异构体，最终影响产品的质量和收率，且整个过程对反应条件要求比较严格，反应温度较低，增加了成本，无法适应大生产的要求。