[发明专利]重组人胰高血糖素样肽-1类似物融合蛋白的新型稳定制剂

说明书

本发明描述了一种重组人胰高血糖素样肽‑1类似物融合蛋白的新型稳定制剂。所述药物制剂可以用于治疗糖尿病及其相关病症。

技术领域

本发明涉及一种重组人胰高血糖素样肽-1类似物融合蛋白的新型药物制剂。

背景技术

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物及其衍生物可用于治疗2型糖尿病。GLP-1可以诱发多种生物学效应，如以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。因此GLP-1类似物及其衍生物可以通过改善2型糖尿病患者的代谢紊乱，使血糖维持在恒定水平。

GLP-1(1-37)活性很低，并且GLP-1(7-37)OH及GLP-1(7-36)NH2这两种天然纯在的截断肽在体内容易被迅速清除。内源性的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)可以通过去除GLP-1N端组氨酸和丙氨酸残基而使GLP-1失活，导致GLP-1在体内的半衰期仅为2分钟。将GLP-1与大分子蛋白进行融合或者偶联，可以有效延长其在体内的半衰期。HGS公司研发的一种基于人血清白蛋白(HSA)融合技术的长效GLP-1品种，将2个拷贝的突变GLP-1序列(N末端丙氨酸替换为甘氨酸，增加了其对DPP-IV蛋白水解的耐受性)与HSA序列重组后获得融合蛋白Albiglutide，商品名Syncria。Eli Lilly公司研发的Fc融合GLP-1长效融合蛋白Dulaglutide，商品名Trulicity。上述两种融合GLP-1药物既具有GLP-1生物学活性，又大大延长了其在生物体内的半衰期，能有效增加其对糖尿病的治疗效果。

重组融合蛋白的稳定性都较差，在保存过程中会受到多种环境因素的影响，如温度、湿度、紫外线等都可以使融合蛋白发生多种物理或化学变化，造成蛋白质的聚合、分解、氧化或变性等。这些变化都可以使蛋白的活性降低，治疗效果下降甚至引起严重的毒副作用。因此，开发出稳定并适合长期保存的药物制剂显得尤为重要。

冷冻干燥是一种常用的保存蛋白质药物的技术。可将需要保护的蛋白质与其他的赋形剂、稳定剂等物质按比例溶解混合在一起，经冷冻干燥方法去除水分，形成一种疏松的粉末状物质，从而有效延长其稳定性。

发明内容

本发明公开了一种包含重组人胰高血糖素样肽-1类似物融合蛋白的药物组合物。本发明所述的组合物包含由人胰高血糖素样肽-1类似物和人血清白蛋白形成的重组融合蛋白。在本发明的一些实施例中，所述融合蛋白多肽长度为613-639个氨基酸；其中人胰高血糖素样肽-1类似物为28个氨基酸，HSA为585个氨基酸，剩余氨基酸为连接肽。

本发明所述的组合物为含有重组人胰高血糖素样肽-1类似物融合蛋白的治疗制剂和药物组合物。在一些实施方式中，所述制剂设置为施用较低剂量的多肽，而在其它实施方式中，所述制剂设置为施用较高剂量的多肽。

在一些实施例中，本发明所述的重组人胰高血糖素样肽-1类似物融合蛋白具有延长的保存期限。

在一些实施方式中，所述药物制剂包括至少一种药学上可接受的载体，且pH在5-8.0之间、5-7.5之间、5-7.2之间、5-7.0之间、5-6.8之间、5-6.6之间、5-6.4之间、5-6.2之间、5-6之间、6-7.5之间、6-7.2之间、6-7之间。在其它实施方式中，所述pH为4、4.2、4.4、4.5、4.6、4.8、5、5.2、5.4、5.5、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.5、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.5、7.6、7.8或8.0。