[发明专利]一种盐酸美金刚/盐酸多奈哌齐缓释树脂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种盐酸美金刚/盐酸多奈哌齐缓释树脂组合物及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病是以记忆力衰退、认知功能障碍、精神行为异常为临床特征的一种慢性进行性精神衰退性疾病。研究表明，随着年龄的增长，该疾病的发病率呈现上升趋势，80岁以上老年人发病率达20%。2015年全球阿尔茨海默病患者为4680万人，预计2030年将达到7470万人，2050年更突破1亿3150万人。2015年有990万新增病例，平均每3秒就有一人罹患阿尔茨海默病。其中，大部分的新增病例会出现在中低收入国家：2015年，全球58%的阿尔茨海默病患者住在现今的中低收入国家，在2030年将增加到63%，2050年则达到68%。2015年全球阿尔茨海默病照护成本总计为8180亿美元。短短3年，此金额将增加至1兆美元，2030年更会高达2兆美元。2010到2015年间，全球阿尔茨海默病社会成本已增加35%。2015年最新数据显示，全球阿尔茨海默病患者比国际阿尔茨海默病协会2009全球阿尔茨海默病报告中的估计值多出12%到13%，令人忧心。2015年东亚是全球阿尔茨海默病患者最多的区域（980万人），第二多为西欧（740万人），紧接著为南亚（510万人）和北美（480万人）。2010年中国有919万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病患者为569万。相比之下，1990年中国痴呆症患者为368万人，而阿尔茨海默病仅有193万人。65岁以上发病率在3%～5%，并呈逐年递增趋势，到2020年，中国的阿尔茨海默病患者人数将达到893万。由于本病患病率和致残率高，给患者家庭和社会带来巨大的负担，随着社会老龄化进程的加速，该疾病已逐渐发展成为严重的公共卫生问题。

盐酸美金刚胺（memantine hydrochloride）是具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的拮抗剂，作用于大脑中的谷酰胺系统。在老年性痴呆患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，据报道，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴呆症；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病，因此调控退化的谷氨酸神经元的突触活性可以治疗老年痴呆症。研究表明直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点，即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗剂作用，因此部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用；NMDA拮抗剂具有防止由于条件变化而神经元损伤和死亡的可能性，包括神经性疼痛、阿尔茨海默氏病、舞蹈病和爱滋病导致的痴呆。

盐酸美金刚作为NMDA受体拮抗剂，早期主要用于治疗帕金森病和脑器质性疾病，近年来已被广泛用于治疗老年痴呆症（AD），目前其治疗痴呆精神行为症状(BPSD)的可能机制如下：①抑制脑内Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低脑脊液中磷酸化Tau蛋白的浓度；③能够调整中枢神经递质的平衡；④增加边缘皮质脑源性神经营养因子(BDNF)的浓度。盐酸美金刚能够通过上述机制发挥作用，从而改善痴呆患者的日常生活能力和运动功能，其有效性亦得到大量临床研究的证明。盐酸美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，盐酸美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，盐酸美金刚可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明美金刚用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中有统计学意义的显著改善。

盐酸多奈哌齐是一种高度特异性的药物，它能够可逆性地抑制脑内乙酰胆碱酯酶，但对外周系统的乙酰胆碱酯酶几乎没有作用。由于盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的特异性抑制作用，大量临床研究证明其对老年痴呆症（AD）治疗的疗效相对较好且副作用较小，与相关报道一致，目前已作为治疗AD 的首选药物。痴呆精神行为症状(BPSD)具体发生机制目前仍未弄清，相关研究表明兴奋性氨基酸(EAA)能导致神经兴奋性中毒死亡，形成类似AD的神经元纤维缠结，而通过阻断或调节谷氨酸受体的某些亚型能使神经元免受EAA的兴奋性作用。近年来相关研究发现中枢EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)而产生的氨酸兴奋性毒性在BPSD中起重要的作用，因此NMDA受体拮抗剂可用于临床治疗BPSD。目前认为早老性痴呆认知障碍的发病机制部分与胆碱能神经传递功能的低下有关。盐酸多奈哌齐可能通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用，它可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度。