[发明专利]二氢香豆素类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种二氢香豆素类衍生物，为式I的化合物，或者式I的化合物药学上可接受的盐。以取代7‑羟基二氢香豆素与取代溴苄经过亲核取代反应制备。这种二氢香豆素类衍生物单胺氧化酶有强的抑制活性，且是选择性MAO‑B的抑制剂，其IC₅₀值在纳摩尔级别，选择性指数高，可用于制备单胺氧化酶B抑制剂或治疗中枢神经系统退化性疾病的药物，尤其是制备治疗帕金森病或阿尔茨海默症的药物。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体为一类二氢香豆素类衍生物及其作为单胺氧化酶抑制剂和神经保护剂的应用。

背景技术

香豆素是一类天然存在的活性物质，有着广泛的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、肝脏保护、抗HIV、抗菌、抗糖尿病和抗哮喘等。

帕金森病又称特发性帕金森病(Parkinson’s disease，PD)，简称Parkinson病，也称为震颤麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是中老年人常见的神经系统变性疾病，也是中老年人最常见的锥体外系疾病。65岁以上人群患病率为1000/10万，随年龄增高，男性稍多于女性。该病的主要临床特点：静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等为主要特征。

单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO,EC1141314)是一种类广泛分布在中枢和外周组织中的、调控单胺类神经递质类代谢和分布的重要酶，其作用为催化一些生物体产生的胺，使之氧化脱氨产生过氧化氢。根据酶对特定底物的反应性、氨基酸序列以及对抑制剂的敏感性将单胺氧化酶分为两种类型：单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。单胺氧化酶A对底物血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和抑制剂氯吉兰具有高亲和性；而单胺氧化酶B则对苯乙基胺(PEA)、苯甲胺和抑制剂司来吉兰具有高亲和性。由于其在调控中枢神经递质方面的重要性，单胺氧化酶抑制剂常常用于精神类疾病的治疗。其中，MAO-A多用于抗抑郁和抗焦虑治疗，而MAO-B则多用于抗帕金森和抗阿尔茨海默症治疗。单胺氧化酶抑制剂可分为可逆和不可逆抑制剂，像早期的不可逆抑制剂闷可乐、苯乙肼这些药物有很强的副作用。近些年来，MAO-B选择性抑制剂越来越受到关注，主要是MAO-B抑制剂可以降低脑内自由基生成，对中枢神经系统有保护作用，特别适用于PD、阿尔茨海默症等中枢神经系统退化性疾病的治疗。

本发明的目的是通过制备取代二氢香豆素类化合物，经生物活性检测发现它们具有极好的单胺氧化酶抑制活性，是一类高活性的选择性单胺氧化酶抑制剂，有潜力被开发为治疗中枢神经系统退化性疾病的药物。

发明内容

本发明旨在提供一种二氢香豆素衍生物类的化合物及其制备方法。

本发明还提供了上述化合物作为药物的应用，药效学实验证明，本发明的化合物可作为单胺氧化酶抑制剂。

本发明的二氢香豆素衍生物类的化合物为式I的化合物，或者式I的化合物药学上可接受的盐：