[发明专利]一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体，其特征在于，先将化合物(2)经格氏反应制得格氏试剂(3)；所述化合物(3)与化合物(4)经不对称共轭加成‑环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：本发明为一种合成替格瑞洛中间体的新方法，该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，同时所合成的替格瑞洛中间体为替格瑞洛制备提供了新的中间体原料。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体。

背景技术

替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5；结构式为如下所示：

替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。

现有技术文献

专利文献：

专利文献：WO 2008018822A1

专利文献：WO 2008018823A1

现有技术中，用于合成替格瑞洛的中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种替格瑞洛中间体合成方法，该方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。本发明还提供一种替格瑞洛中间体化合物(1)，该替格瑞洛中间体化合物(1)为替格瑞洛提供新的原料。

技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种替格瑞洛中间体的合成方法，先将化合物(2)经格氏反应制得格氏试剂(3)；所述化合物(3)与化合物(4)经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：

其中，所述化合物(2)与异丙基溴化镁(i-PrMgBr)经格氏交换反应制得化合物(3)，反应式如下所示：

进一步地，所述化合物(2)与i-PrMgBr的摩尔比例为1:(1～1.05)。

所述化合物(2)与i-PrMgBr经格氏交换反应的溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃和无水TBME中的一种或几种；优选溶剂为无水甲苯和无水甲苯体积分数2％～5％的无水四氢呋喃。

所述化合物(2)与溶剂的质量体积比为10％～12％(g/mL)。

进一步地，所述化合物(3)与化合物(4)反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。优选溶剂为无水甲苯和无水甲苯体积分数2％～5％的无水四氢呋喃。

所述化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1:(1～2.0)。优选摩尔比为1:1.2。

所述化合物(3)与化合物(4)反应的温度为-80℃～50℃。优选温度为-30℃～25℃。

所述手性配体的结构为：手性配体与CuBr-SMe₂的摩尔比为(2～3):1。

本发明所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(1)，其结构式为：