[发明专利]一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法

权利要求书

1.一种制备式（K）化合物或其盐或其外消旋混合物的方法，其特征在于：

其中，X选自氯、溴或碘，R₁、R₂、R₃和R₄分别独立地选自氢或C₁~C₆的烷基；

所述方法包括下述步骤：

（1）

以式（A）化合物为起始原料，经氨基保护得到式（B）化合物，其中PG表示氨基保护基；

（2）

式（B）化合物经卤代得到式（C）化合物，其中W选自氯、溴或碘；

（3）

将式（C）化合物转化为式（E）化合物；

（4）

式（E）化合物经桑德迈尔反应得到式（F）化合物，其中Y选自氯、溴或碘；

（5）

将式（F）化合物转化为式（G）化合物；其中LG表示离去基团；

（6）

式（G）化合物与式（H）化合物经烷基化反应得到式（I）化合物；

（7）

式（I）化合物经分子内Suzuki偶联反应得到式（J）化合物；

（8）

式（J）化合物经双卤代得到式（K）化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：X为溴。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于：R₁、R₂、R₃和R₄为氢。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：LG选自氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：当LG选自氯、溴或碘时，所述步骤（5）包括将式（F）化合物苄位卤代得到式（G）化合物的步骤；

当LG选自甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基时，所述步骤（5）包括将式（F）化合物氧化得到式（F’）化合物，并且将式（F’）化合物与磺酰化试剂反应的步骤；其中，式（F’）化合物如下所示：

。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：当PG选自乙酰基时，所述步骤（3）包括以下步骤：

（3a-1）

式（Ca）化合物与乙烯基醚经Heck反应后再酸性水解得到式（Da）化合物；

（3a-2）

式（Da）化合物水解或醇解得到式（E）化合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述乙烯基醚选自烷基乙烯基醚，所述烷基为C₁~C₁₀的烷基，或者所述烷基为末端带羟基或乙烯氧基的C₁~C₁₀的烷基。

8.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基选自乙酰基、苄基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲基氧羰基、9-（2-硫代）芴甲基氧羰基、9-（2，7-二溴代）芴甲基氧羰基、17-四苯并[a, c, g, i]芴甲基氧羰基、2-氯-3-茚甲基氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亚磺酰基苄氧羰基、9-蒽基甲基苄氧羰基、二苯基甲基苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基或对硝基苄基。