[发明专利]一种氟比洛芬酯注射液

说明书

本发明提供一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂、注射用水，还含有脱氟氟比洛芬酯，其中脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯重量百分比不高于0.5%w/w，优选为不高于0.2%w/w，进一步优选为不高于0.15%w/w。本发明提供的氟比洛芬酯注射液在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保持稳定。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯注射液。

背景技术

氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药，具有抗炎镇痛作用。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，其在临床上应用十分广泛，化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，结构式如下所示。其作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成。

目前上市的氟比洛芬酯注射液是依据药物传递系统概念研发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射时刺激性小，止痛作用起效快。

脂肪乳注射液为非均相液体制剂，属于热力学不稳定体系。在制备过程中，因为高温灭菌可能出现破乳、分层等现象，破乳后部分主药进入水中会导致含量降低；在长期放置的过程中易出现粒径增大、乳滴团聚等现象，不易储存。同时，氟比洛芬酯易降解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，1-羟乙基乙酸酯进一步降解成乙酸和甲醛，降解生成氟比洛芬的含量越高，降解生成乙酸和甲醛的量也越高，存在安全性隐患。除此之外，在药物的运输过程中容易遇到温度的急剧变化，脂肪乳剂的稳定性和安全性会受到影响。

为了提高氟比洛芬酯注射液的稳定性，已经进行了各种研究。专利CN102988291B通过改变制备工艺来提高其稳定性，原辅料混合过程均在常温下进行。专利CN102188393B和CN104188905A均是通过改变处方来解决以上的问题，但是从注射剂临床使用安全性方面考虑，增加辅料的种类虽然可能提高了制剂的体外稳定性，但同时也增加了体内的安全隐患。

除此之外，现有技术中也没有考虑到脂肪乳剂在实际流通过程中遇到温度剧烈变化时的稳定性情况，因此，有必要提供一种不仅在常规保存条件下能够保持稳定性和安全性，并且在运输途中遇到温度剧烈变化时能够保持稳定的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其大颗粒含量能够保持在较低水平之下。

脱氟氟比洛芬酯又名去氟氟氟比洛芬酯，化学名为(±)-2-(4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，其结构式如下所示：

现有技术中并未公开脱氟氟比洛芬酯在氟比洛芬酯脂肪乳注射液中的具体含量，更未给出脱氟氟比洛芬酯如何影响氟比洛芬酯脂肪乳注射液的质量以及稳定性的技术启示。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种遇到温度剧烈变化时能够保持稳定的氟比洛芬酯注射液，具体技术方案如下：

本发明提供一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂、注射用水，还含有脱氟氟比洛芬酯，并且脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比不高于0.5％w/w。

上述氟比洛芬酯注射液中，脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯重量百分比不高于0.2％w/w，优选为不高于0.15％w/w。

上述氟比洛芬酯注射液中，脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯重量百分比不低于0.01％w/w。

上述氟比洛芬酯注射液中，氟比洛芬酯的浓度为0.1-10mg/ml，注射用油的浓度为100-300mg/ml，乳化剂的浓度为6-18mg/ml。

所述的注射用油选自大豆油、橄榄油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合，优选为橄榄油和中链甘油三酯的组合物，两者重量比为1:1。