[发明专利]一种发酵生产FR901379的培养基及其方法

说明书

本发明提供了一种发酵生产FR901379的培养基及其方法。所述培养基包含按以下质量份计的120~160份果糖、10~20份玉米蛋白粉、5~10份干酪素、5~10份酵母蛋白胨、1~3份硫酸镁、0.5~1份磷酸氢二钾、2~4份碳酸钙以及0.5~1份消泡剂。本发明还提供在所述培养基中培养菌株Coleophoma empetri，获得FR901379的方法。采用本发明的发酵培养基及其方法生产FR901379，可以显著降低发酵液粘稠度，改善发酵过程中的溶氧状况，同时促进菌体次级代谢，显著提高FR901379的产量。

技术领域

本发明涉及微生物发酵领域，具体涉及一种生产棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净的中间体FR901379的发酵培养基以及方法。

背景技术

棘白菌素类是近年来新上市的一种抗真菌药物，能抑制真菌细胞壁的β-1,3-D-葡萄糖合成酶，由于哺乳动物细胞缺乏β-1,3-D-葡萄糖合成酶，故该类化合物对真菌细胞具有高度的特异性，能迅速杀灭真菌而对人体正常细胞影响较小，因而疗效好，安全性高。目前已上市的此类药物有：卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。

FR901379是菌株Coleophoma empetri的发酵产物。通过对FR901379进行一系列结构修饰改造可得到棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净（Micafungin）。

米卡芬净（Micafungin）由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市，商品名为Fungusrd，2005年3月通过美国FDA认证，目前被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞减少症的预防治疗。

FR901379

米卡芬净

USP5502033、EP0431350A1公布了使用Coleophoma empetri F-11899发酵生产FR901379的过程，发酵培养基包含基本的碳氮源、无机盐，单位100mg/L。

CN201010571797.2公开了一种使用Coleophoma empetri F-11899发酵生产FR901379的培养基，优化了碳源和有机氮源，单位提高到300~400mg/L。但现行的发酵生产FR901379的技术中，仍然存在由于发酵液中丝状菌的生长特性，发酵液黏度过高，氧传递效果较差，溶氧偏低，从而抑制了菌体次级代谢，导致FR901379发酵单位偏低的问题。

发明人经过广泛而深入的研究，优化了发酵生产FR901379的培养基及其方法。采用本发明的发酵培养基及其方法生产FR901379，可以显著降低发酵液粘稠度，改善发酵过程中的溶氧状况，同时促进菌体次级代谢，FR901379的产量较高，单位达到2.8~3.5g/L。

发明内容

本发明的目的在于提供一种发酵生产FR901379的培养基及其方法，旨在提高FR901379单位产量。

本发明使用的菌株来源为Coleophoma empetri F-11899。

本发明是这样实现的，一种用于菌株Coleophoma empetri发酵生产FR901379的培养基，包含按以下质量份计各组分：