[发明专利]由三乙酰5-甲基尿苷合成2′;3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的方法

说明书

本发明涉及一种由三乙酰5‑甲基尿苷合成2´,3´‑二脱氢‑3´‑脱氧胸苷的方法：钯催化三乙酰5‑甲基尿苷的消除反应，然后羟基脱保护生成2´,3´‑二脱氢‑3´‑脱氧胸苷。该化合物的制备步骤为：取三乙酰5‑甲基尿苷、钯催化剂和卤化锂加入到有机溶剂中，加热，反应结束后蒸干反应液；然后再加入甲醇钠和甲醇溶液、室温搅拌，反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´,3´‑二脱氢‑3´‑脱氧胸苷产物。该方法两步合成2´,3´‑二脱氢‑3´‑脱氧胸苷化合物，避免了有毒卤素和大量强酸的使用、操作简单，经济高效，产率高，应用前景广阔。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法。

背景技术

人类发现艾滋病和艾滋病毒后，首先利用具有抗逆转录酶作用的双脱氧核苷AZT，有效地抑制了HIV艾滋病病毒的复制，大大提高了人们抗击艾滋病的信心，使人们对核苷的作用有了全新的认识。2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷目前广泛用于抗人体免疫缺陷性病毒感染（HIV）的药物，是RNA导向的DNA聚合抑制剂，抑制病毒的复制。该产品有巨大的市场需求量和高附加值，化学界、药物界掀起了研制各种类型核苷的热潮，它的合成吸引人们的极大关注。

目前国内外生产2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的方法是以5-甲基尿苷为起始原料，经过酰化、缩合环化、卤化反应、金属催化还原消除反应、脱保护等五步反应制得产品。特别是卤化的过程，要使用卤素和大量的强酸，对环境污染很大，脱卤过程也造成大量废酸，金属催化剂不好回收，成本较高。整个工艺步骤较长、需要使用特殊或有毒试剂、环境污染严重、副产物较多、总收率较低。其中，以5-甲基尿苷为起始原料，本身原料价格也较高。5-甲基尿苷是以胸腺嘧啶和四乙酰核糖为起始原料，经缩合得三乙酰5-甲基尿苷，然后再去乙酰基制得。所以以三乙酰5-甲基尿苷替代5-甲基尿苷为起始原料合成2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷，有效的降低了原料成本。目前还未有文献报道由三乙酰5-甲基尿苷两步合成2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的方法。

发明内容

本发明的目的是为解决上述技术问题的不足，提供一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法。

本发明为解决上述技术问题的不足，所采用的技术方案是：一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法：取三乙酰5-甲基尿苷、钯催化剂和卤化锂加入到有机溶剂中，加热，反应结束后蒸干反应液；然后再加入甲醇钠和甲醇溶液、室温搅拌，反应结束后，过滤、蒸干甲醇；剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷产物。

作为本发明一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法的进一步优化：所述三乙酰5-甲基尿苷、钯催化剂和卤化锂的加入量摩尔比为1：0.03～0.1：0.3～1。

作为本发明一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法的进一步优化：所述的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯或钯碳；卤化锂为溴化锂或碘化锂。

作为本发明一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法的进一步优化：所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，反应温度为150-200℃，反应时间24-36h。

作为本发明一种由三乙酰5-甲基尿苷合成2´,3´-二脱氢-3´-脱氧胸苷的方法的进一步优化：所述三乙酰5-甲基尿苷和甲醇钠的加入量摩尔比为1：0.2～0.3，反应时间3-6h，反应结束后，过滤、蒸干甲醇，剩余固体用丙酮重结晶、过滤、干燥即得产物。

有益效果