[发明专利]一种普拉曲沙的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉曲沙成品的制备方法。所述方法包括步骤：以PLQS‑6为原料，分别使用丙酮、甲乙酮、丁酮、二氧六环等作为溶剂，通过控温与分批滴加无机碱的方法，控制杂质的生成，反应完成后，滴加析晶溶剂使普拉曲沙盐析晶，收集普拉曲沙盐析晶固体，固体加入纯化水溶解，二氯甲烷洗涤后，用醋酸调节pH值得到普拉曲沙固体。发明所述合成方法简单，易操作，杂质易除，收率与纯度较高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉曲沙的制备方法。

背景技术

普拉曲沙(Pralatrexate)，商品名Folotyn，为首个获FDA批准上市的治疗外周T细胞淋巴瘤新型靶向叶酸制剂。普拉曲沙化学名称为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤。由Joseph I.DeGraw；J William T.Colwell等人在《Synthesis and Antitumor Activityof10-Propargyl-10-deazaaminopterin》J.Medical Chem.36:2228-2231(1993)中首先公开。接着Sirotanak et al和O’Connor et al对它也进行了研究。其分子结构如下所示：

普拉曲沙的合成是以对羧基苯乙酸为起始原料，经过一系列的化学转换得到的。首先要合成中间体4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(PLQS-1)，中间体ɑ-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)，中间体10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯(PLQS-3)，中间体10-炔丙基-10-羧基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(PLQS-4)，中间体10-炔丙基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(PLQS-5)，中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)，最后得到终产品普拉曲沙。

普拉曲沙是两性化合物，在常温下不溶于甲酸、乙酸及低分子醇类、DCM、EA等有机溶剂中，易溶于碱性溶液、DMF、DMSO等溶液中，但是在碱性溶剂中，普拉曲沙结构中蝶啶上氨基易水解成羟基，使用碱性溶剂纯化，不仅无精制作用，还会使杂质变大；使用DMF、DMSO等溶剂精制时，因DMSO、DMF沸点较高，而普拉曲沙热不稳定，且会造成DMF、DMSO残留超标；现有技术有用甲醇、甲醇二氯甲烷混合液打浆纯化，均达不到精制要求。

研究人员发现，现有技术中使用无水乙醇、甲醇等低分子醇类作为反应溶剂时，易造成普拉曲沙成品消旋化，其异构体比例增加到1.5％以上，反应溶剂成为杂质产生的一因素；可见，选择合适的反应溶剂能够有效的解决反应中杂质的生成，能够解决现有技术精制方法的单一及缺陷问题。选择合适的反应溶剂成为普拉曲沙制备过程中一个急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，以中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)为原料，分别使用丙酮、甲乙酮、丁酮、二氧六环等作溶剂，滴加适量的无机碱溶液水解，待反应溶液澄清后即反应完全，降温后向反应液加入乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等析晶溶剂，将普拉曲沙盐析晶，普拉曲沙盐固体加纯化水溶解，用二氯甲烷洗涤水相中杂质，洗涤完毕水相加入活性炭脱色除杂，用醋酸调节pH值，析晶，过滤，固体用纯化水洗涤，得到高纯度的普拉曲沙成品。

发明人通过深入的研究和探索，对PLQS-6的水解溶剂、水解温度、碱用量、水解时间、析晶pH值作了进一步研究。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

以普拉曲沙中间体PLQS-6为原料，加入反应溶剂搅拌呈悬浊液，控制温度采用分批加入低浓度无机碱溶液水解，批次间隔2～3小时，反应液澄清，取样HPLC检测；水解完毕，降温滴加析晶溶剂使普拉曲沙盐析晶，析晶得到的固体加纯化水溶解，二氯甲烷洗涤，水溶液活性炭常温脱色，用醋酸调节pH值，析晶，过滤，滤饼纯化水洗涤，即得到高纯度的普拉曲沙固体。