[发明专利]肿瘤靶向核磁共振-荧光超分子成像造影剂及制备和应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤靶向核磁共振‑荧光超分子成像造影剂及其制备和应用，该造影剂由水溶性的高分子骨架材料经过具有特异性结合功能的分子修饰后，与相应的配体分子通过主客体相互作用自组装形成的超分子纳米粒,其中配体分子修饰有成像功能的顺磁性物质以及近红外荧光染料。此种超分子成像造影剂能够靶向高表达特异性受体的肿瘤细胞，并具有核磁共振、荧光双重成像功能,可用于肿瘤切除手术术中的荧光引导定位及术后的核磁共振监测。

技术领域

本发明涉及影像学诊断领域,特别涉及一种肿瘤靶向自组装核磁共振-荧光双模态超分子成像造影剂及其制备方法，和其在肿瘤切除手术术中荧光引导定位及术后核磁共振监测中的应用。

背景技术

在癌症发生的早期，如果能迅速精确地检测出病变器官或组织的生理形态学变化，并给出相应的影像学信息，对癌症的早期诊断具有非常重大的意义。造影剂就是这样一类物质，通过注入到人体特定的组织或器官，使之与正常组织部位产生密度或其他差异，并将这些差异进行显影，从而提供关于疾病重要的临床信息。

核磁共振成像(Magnetic Resonance imaging，MRI)是利用体液或组织中水分子或富氢小分子的氢核在外加磁场及特定射频脉冲的作用下产生共振来成像的一种技术。临床上，对体内某一结构或器官内的异常病灶进行磁共振成像扫描检查时，为了增强异常病灶的显影效果，提高测试仪器的对病变组织的分辨率，往往通过静脉注射造影剂进行增强扫描成像。目前常用的磁共振造影剂-钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)弛豫率低、缺乏与肿瘤组织识别的特异性并且小分子造影剂在体内清除较快。因此，提高磁共振造影剂的肿瘤靶向能力以及弛豫效能，是增强核磁共振成像对比度的关键步骤。

近红外荧光成像(Near-infrared fluorescence imaging)以其成像灵敏、快速等优势广泛应用于医学和生物学领域。其方法是将具有由近红外波长的激发光照射能发出荧光的造影剂进行生物体成像，从而反应病变组织的生理学变化。近红外荧光造影剂的发射光位于近红外波段(600-900nm)，有效避开了内体水、有氧及无氧血红蛋白等主要组织的吸收波长，具有良好的生物组织穿透能力，并且对组织无损伤。临床常用的近红外荧光造影剂为吲哚菁绿ICG，是目前唯一一个被FDA批准认证可用于人体的近红外荧光染料，应用于心输出量、肝功能、眼底造影等方面的检测。但吲哚菁绿体内代谢速度快，光及热稳定性差，且无肿瘤特异性检测，使其应用受到限制。

随着分子影像学方法的不断发展，结合多种成像方式的双模态或多模态分子探针受到人们的青睐，这类探针可同时用于不同影像设备的检测，实现多种显像模式的优势互补，对于复杂疾病可以提供更为全面的诊断学信息，其中基于核磁共振成像及近红外成像的MRI/NIR双模态探针同时具有MRI高空间分辨率、NIR高灵敏度且成像迅速的特点，在医学诊断中具有非常重要的意义。

2003年美国马萨诸塞州总医院和哈佛医学院分子成像中心研究人员首次将近红外染料Cy5.5共价接枝到葡聚糖包裹Fe2O3磁性中心得到MRI/NIR双模态探针Cy5.5-CLIO，并用于小鼠脑部胶质瘤的适时定位监测(Kircher.M.F.et al.CANCER RESEARCH.2003,63,8122–8125)。然而，该探针的水合粒径为32nm，易聚集，且探针缺乏肿瘤靶向性。因此，迫切需要发展高弛豫率/高荧光效率、可特异性靶向肿瘤的MRI/NIR双模态探针，以克服现有技术的瓶颈。

发明内容

本发明的目的是提供一种肿瘤靶向自组装核磁共振-荧光双模态超分子成像造影剂及其制备方法，和其在肿瘤切除手术术中荧光引导定位及术后核磁共振监测中的应用。此造影剂具有较高的MRI弛豫率、NIR荧光效能以及肿瘤靶向识别能力，并且具有好的生物相容性。

本发明的技术方案如下：