[发明专利]肿瘤靶向核磁共振-荧光超分子成像造影剂及制备和应用

权利要求书

1.肿瘤靶向核磁共振-荧光超分子成像造影剂，其特征在于：该造影剂由水溶性的高分子骨架材料经过具有特异性结合功能的分子修饰后，与相应的配体分子通过主客体相互作用自组装形成的超分子纳米粒,其中部分配体分子修饰有成像功能的顺磁性物质、其余部分配体分子修饰有近红外荧光染料；所述的水溶性高分子骨架材料为具有亲水性的高分子聚合物，所述的具有特异性结合功的分子为环糊精，所述的相应的配体为金刚烷胺。

2.根据权利要求1所述的造影剂，其特征在于：所述的水溶性高分子骨架材料为具有亲水性的高分子聚合物，为透明质酸(HA)、壳聚糖、聚谷氨酸中的一种或二种以上，其分子量为10000-20000Da；

所述的具有特异性结合功能的分子为环糊精，其分子量为1000-1500Da；

所述的相应的配体分子为金刚烷胺，其分子量为100-200Da。

3.根据权利要求1所述的造影剂，其特征在于，所述的顺磁性物质是含钆造影剂，为Gd-DOTA或钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)中的一种或二种；DOTA或DTPA为螯合剂，螯合时所用的含钆化合物为水合醋酸钆或氯化钆中的一种或二种。

4.根据权利要求1所述的造影剂，其特征在于，所述的近红外荧光染料为菁染料(Cyanine)、含四吡咯基团的近红外荧光染料、咕吨类荧光染料、方酸衍生物、噻嗪类和嗯嗪类近红外荧光染料、二氟化硼-二吡咯甲烷荧光染料中的一种或二种以上；所述的菁染料为Cy系列荧光染料，包括Cy3、Cy5、Cy5.5或Cy7中的一种或二种以上。

5.根据权利要求4所述的造影剂，其特征在于，

亲水性的高分子聚合物与环糊精摩尔比例10：0.5-10：2；环糊精与金刚烷胺摩尔比例为1：1；顺磁性物质与金刚烷胺摩尔比例1：2；近红外荧光染料与金刚烷胺摩尔比例1：2。

6.一种权利要求1-5任一所述造影剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤a)制备亲水性骨架材料：具有亲水性的高分子聚合物与环糊精反应得到亲水性骨架材料；亲水性的高分子聚合物与环糊精摩尔比例10：0.5-10：2；

步骤b)制备核磁共振配体分子：顺磁性物质与金刚烷胺反应，得核磁共振配体分子；顺磁性物质与金刚烷胺摩尔比例1：1；

步骤c)制备近红外荧光染料配体分子：取近红外荧光染料与金刚烷胺反应，产物通过柱层析纯化，真空干燥得近红外荧光染料配体分子；近红外荧光染料与金刚烷胺摩尔比例1：1；

步骤d)制备肿瘤靶向核磁共振及近红外荧光超分子成像造影剂：将亲水性骨架材料和核磁共振配体分子在水溶液中混合之后，加入含有近红外荧光染料配体分子的有机溶剂中，混合后充分搅拌，超声,既得肿瘤靶向自组装核磁共振和近红外荧光双模态成像造影剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤a)制备亲水性骨架材料：具有亲水性的高分子聚合物与环糊精在水溶液中反应，透析得到水溶性骨架材料；

步骤b)制备核磁共振配体分子：顺磁性物质与金刚烷胺，在室温碱性条件下反应，真空干燥得核磁共振配体分子，所述碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA),其加入量为顺磁性物质摩尔量的3-10倍；

步骤c)制备近红外荧光染料配体分子：取近红外荧光染料与金刚烷胺，碱性条件下,氮气保护60-90℃回流，反应产物通过柱层析纯化，真空干燥得近红外荧光染料配体分子，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)和/或甲苯；所述碱为三乙胺和/或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA),其加入量为近红外荧光染料摩尔量的3-10倍；

步骤d)制备肿瘤靶向核磁共振及近红外荧光超分子成像造影剂：分别取亲水性骨架材料与核磁共振配体分子溶于水中，取近红外荧光染料配体分子溶于DMSO中，将三种溶液混合之后充分搅拌，超声,既得肿瘤靶向核磁共振和近红外荧光双模态成像造影剂。