[发明专利]靶向TACSTD2的抗体与药物偶联体(ADC)分子

说明书

本发明涉及靶向TACSTD2的抗体与药物偶联体(ADC)分子。具体地，本发明公开了一种靶向TACSTD2的抗体与药物偶联体，实验结果表明，所述抗体与药物偶联体具有显著的抗肿瘤效果。本发明还公开了所述靶向TACSTD2的抗体与药物偶联体的制药用途，及其在抑制或预防肿瘤中的作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及靶向TACSTD2的抗体与药物偶联体(ADC)分子。

背景技术

肿瘤相关的钙信号传导者2(Tumor associated calcium signal transducer 2，TACSTD2)，又称Trop-2、EGP-1、MS-1、Gp-15、T-16和GA733-1，是一个分子量为45kDa的呈单体形式的一型跨膜糖蛋白。根据基因序列推测，它的蛋白序列含有信号肽(26个氨基酸残基)、胞外区(248个氨基酸残基)、跨膜区(23个氨基酸残基)和胞内区(26个氨基酸残基)。

在多种上皮源性的实体肿瘤(如乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌等)组织中，TACSTD2均高比例地过量表达。比如有76％的乳腺癌、55％的胰腺癌和56％的胃癌病人的病灶细胞过量表达该抗原。临床资料表明TACSTD2的表达水平与肿瘤的侵袭性呈正相关，而与患者的预后呈负相关。在癌变细胞上，TACSTD2是一个具有信号传导功能的致癌基因。它可能通过抗体交联或胞内片段部分的剪切而被激活。激活以后，它的胞内区被磷酸激酶C磷酸化，并介导钙信号的传递。钙信号可以激活或上调多种促进细胞分裂和生长的信号传导分子，如NFκB、cyclin D-1和ERKs等，从而加速细胞的生长、侵袭和转移。另外，还有大量的TACSTD2表达在癌变细胞内部，表达量因细胞种类的不同而差异很大，可能是一种对TACSTD2功能的调控手段。TACSTD2在肿瘤细胞与正常细胞之间表达量和功能的巨大差异使它成为一个理想的药物作用靶点。

抗体与药物偶联体(Antibody-Drug Conjugate,ADC)是应用单克隆抗体来引导小分子化合物载荷(payload)靶向性地杀伤癌变细胞或肿瘤组织的一类生物大分子药物。

本领域技术人员致力于开发新的、更有效的靶向TACSTD2的抗体与药物偶联体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向TACSTD2的抗体与药物偶联体(ADC)分子。

在本发明的第一方面中，提供了一种抗体与药物偶联体(ADC)或其药学上可接受的盐，所述抗体与药物偶联体结构如式I所示：

Ab-(L-D)n I

其中，

Ab表示抗体，且Ab为hRS7；

D为具有细胞毒性的小分子药物，所述小分子药物选自下组：单甲基澳瑞他汀(monomethyl auristatin)、加利车霉素、美登素类、多柔比星(阿霉素)、吡咯苯并二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepine)(PBD)、多卡霉素(duocarmycin)，或其组合；

L为连接所述抗体和所述药物的接头；

n为偶联于所述抗体的所述药物的平均偶联数量，可以是整数或非整数的正数，且0.8≤n≤8；

“-”为键或接头。

在另一优选例中，式I中，n为偶联于所述抗体的所述药物的平均偶联数量，也是药物与抗体的比率(drug antibody ratio)，又称DAR值。

在另一优选例中，n为1-7的整数或非整数的正数。

在另一优选例中，n为1-6的整数或非整数的正数；较佳地，为2-6的整数或非整数的正数；更佳地，为2-4的整数或非整数的正数。