[发明专利]7β;10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法

说明书

本发明涉及7β,10β‑二甲氧基‑10‑去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法。具体而言，本发明的方法以乙酰基浆果霉素为原料，通过在7位和13位上的硅保护基保护，选择性脱除7位上的硅保护基，然后在7位和10位上直接烷基化，最后脱除13位上的硅保护基的一系列步骤来制备如式V所示的紫杉烷类化合物7β,10β‑二甲氧基‑10‑去乙酰基浆果赤霉素III。

本申请是申请号为201310381240.6，申请日为2013年8月28日，发明名称为“7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别是涉及一种7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法。

背景技术

卡巴他赛(商品名：Jevtana)是由法国赛诺菲-安万特制药公司开发的“促性腺激素释放激素(GnRH)”受体抑制剂类药物，主要针对晩期前列腺癌患者，是在转移性激素难治性前列腺癌的二线治疗中首个及唯一一个提供显著生存获益的治疗药物。而7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III正是合成卡巴他赛的一个关键中间体。

CN1179116A报道的7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的合成路线如下列方案1所示。该反应采用氢化钠做碱分别对C₇和C₁₀上的羟基进行甲基化，这为工业生产带来了潜在爆炸的危险。

方案1

CN1270586A报道的7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的合成路线如下列方案2所示。该反应虽然一次性对C₇和C₁₀上的羟基进行甲基化且收率较高，但却使用了危险性更大的氢化钾作碱，并且类似结构的杂质较多，不易纯化。

方案2

专利CN102659721A报道的7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的合成路线如下列方案3所示。该反应经两次保护和去保护，虽然一次性将C₇和C₁₀羟基的甲基化，但使用了危险性的氢化钠作碱，且步骤长，容易引入杂质。

方案3

因此提供一种安全的，适合于大量制备7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的方法将具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服上述方法中的不足之处，提供一种能够简单、安全地制备7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的方法。

为了实现上述目的，本发明提供的7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法如下所述：

1)对如式I所示的化合物进行羟基的选择性保护，得到如式II所示的化合物，其中R为(C_1-10烷基或C_6-10芳基)₃硅烷基，优选三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基

2)对步骤1)制备得到的如式II所示的化合物进行选择性脱保护，得到如式III所示的化合物

3)对步骤2)制备得到的如式III所示的化合物进行羟基的甲基化反应，得到如式IV所示的化合物

4)对步骤3)制备得到的如式IV所示的化合物进行硅基脱保护，得到如式V所示的化合物