[发明专利]一种含有环丙沙星和地塞米松的组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有环丙沙星和地塞米松的组合物，特别涉及所述组合物的制备方法。所述组合物包括(1)环丙沙星；(2)地塞米松；(3)稳定剂；(4)润湿剂；(5)水；其中，所述组合物的pH为4.0‑4.8。本发明的目的在于提供一种更稳定的含有环丙沙星和地塞米松组合物，并且提供了一种制备含有环丙沙星和地塞米松的组合物更加安全的处方工艺，使该药物更加安全、有效。

技术领域

本发明涉及一种含有环丙沙星和地塞米松的组合物，特别涉及所述组合物的制备方法。

背景技术

急性中耳炎是儿童临床常见疾病，发病率高，进展快，是导致儿童听力障碍的主要疾病。有文献报道约83％的3岁以下儿童和62％的1岁以下儿童至少患过1次中耳炎。墨西哥儿童医院公布的一份调查报告显示，全世界每年约有5万名儿童死于急性中耳炎，其中大部分为生活在发展中国家的3岁以下婴幼儿。

由于儿童咽鼓管较成人的短平直，小孩感冒后或患鼻咽部疾病时细菌较易通过与鼻咽部相通的咽鼓管进入中耳引起急性感染。急性中耳炎起病急，患儿出现畏寒、发热、耳部疼痛、烦躁不安、哭闹等。中耳腔与颅底紧邻，特别是婴幼儿，有些骨缝尚未完全闭合，感染可直接进入颅内，造成脑膜炎等致命疾病。急性中耳炎延误治疗可能出现鼓膜穿孔和严重并发症的发生。

急性中耳炎常见病原菌以革兰氏阳性球菌为主，并含有少量革兰氏阴性杆菌。革兰氏阳性球菌主要有肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌；常见的革兰氏阴性杆菌有流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。常见感染途径是咽鼓管途径和外耳道鼓膜途径，其中外耳道鼓膜途径是指鼓膜穿刺、鼓膜置管或鼓膜外伤时，外耳道的致病菌可通过穿孔直接进入中耳腔引起感染。临床上要求使用广谱高效、安全性好、依从性强的药物。

环丙沙星对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有广谱的体外抗菌活性。环丙沙星的杀菌作用是通过干扰细菌DNA合成所需的DNA旋转酶实现。环丙沙星已被证明对下列分离出的微生物具有活性：需氧菌和兼性革兰氏阳性菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、需氧菌和兼性革兰氏阴性菌、流感嗜血菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌。盐酸环丙沙星化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物。其结构式如下：

地塞米松为肾上腺皮质激素类药，其具有抗炎作用。添加地塞米松是为了解决细菌感染伴随的炎症反应。地塞米松化学名：9α-氟-11β，17-α，21-三羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。其结构式如下：

环丙沙星为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，其水溶液在光照条件下并不稳定，易降解生成乙二胺衍生物等杂质。降解杂质的含量会影响该制剂的毒理学特性。滴耳液常规的避免产生光降解杂质的方法是选取具有一定遮光能力的包材，如白色聚乙烯瓶、棕色聚乙烯瓶等。由于该制剂是混悬剂，放置一段时间后需重新再分散，因此所选的包材必须是易于观察再分散情况的透明或半透明包材。市售环丙沙星地塞米松滴耳液包材为半透明聚乙烯瓶，将市售滴耳液于照度4500lx的条件下放置10天后，乙二胺衍生物杂质有关物质高达0.83％。

地塞米松是肾上腺皮质激素类药，在高温条件下并不稳定，易降解产生21-去氢-17-去氧、20-羧基-17-去氧等杂质。用于治疗急性中耳炎的耳用制剂要求为无菌制剂，无菌制剂的制备一般分为过滤除菌、终端灭菌和无菌工艺三种方法。由于地塞米松不溶于水，此组合物不能采取过滤除菌的方式达到无菌。受半透明或透明聚乙烯瓶包材的限制，此组合物也不能采取终端灭菌的方式达到无菌。只能选取无菌工艺制备该组合物。无菌工艺通常采取的是高温灭菌的方式来达到无菌，高温会影响地塞米松的降解杂质含量，对该制剂的毒理学特性会造成影响。

因此，本领域中急需一种提高环丙沙星在光照条件下的稳定性以及提高地塞米松在高温条件下稳定性的组合物的制备方法。

发明内容