[发明专利]一种具有止痛和消炎作用的药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有止痛和消炎作用的药物组合物，具体包括由布洛芬或其药学上可接受的盐或其对映异构体或其对映异构体药学上可接受的盐和普立地诺或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成。同时提供了该组合物的制备方法和在抗炎镇痛方面的用途。

背景技术

布洛芬，又名异丁苯丙酸，中文名称为 2-(-4-异丁基苯基）丙酸，结构式见图1，是具有止痛、抗炎和退热性的常用药物，目前已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。布洛芬作为处方药主要用于治疗各种类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、手术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤的疼痛剂炎症性疾病，一般剂量最高达3200mg/天。布洛芬作为非处方药，主要用于治疗各种头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛、痛经、牙痛和伤风及感冒的疼痛和发烧症状，一般剂量高达1200mg/天。

图1：布洛芬

布洛芬最早于1964年由英国Stewart Adams 博士和其领导的团队科研专家ColinBurrows、化学家John Nicholson 博士共同发现合成的。由英国布茨（BOOTS）公司首先获得专利并工业化生产，专利号为US 3385886 。口服固体制剂在1969年首次在英国上市，1974年在美国首次上市。由于解热镇痛方面的疗效显著，尤其适用于儿童，是世界卫生组织推荐的儿童首选退烧药，而且毒性低，优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应，美国、英国相继批准将其同处方药转为非处方药。1983年在英国成为OTC，1984年在美国成为OTC。到20世纪90年代初，世界市场布洛芬制剂的销售额已突破10亿美元大关，是最早突破10亿美元的解热镇痛药产品。布洛芬是芳香族苯丙酸的衍生物，也是一种常用的非甾体抗炎药(NSAIDs)。其主要作用途径为非选择性抑制环氧合酶（COX），从而抑制前列腺素的合成和释放，同时调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的而起到抗炎作用。

布洛芬临床应用上是安全的。一项由WHO发起的荟萃分析旨在通过综合高质量的研究，提供一份全面评估NSAIDs特异的、并与服用时间长短有关的胃肠道并发症报告。研究搜集了32个随机试验和13个队列研究，共有5325名至少服用1种NSAID，对照组共有3453人。消化道并发症被定义为：溃疡、出血、穿孔、住院或相关死亡中的任意一项。荟萃分析结果显示，所评估的7种NSAIDs中，胃肠道并发症相对风险最低者是布洛芬，相对风险率RR为1.1995%，累积发病率CI为0.93～1.54。

一项大型研究Medical数据分析表明，布洛芬是传统NSAIDs中心梗风险最小的。该研究是基于一个大样本关节炎人群进行的，它分析了几种选择性COX-2抑制剂以及非选择性NSAIDs发生急性心梗的风险。本研究结论是罗非昔布、美洛昔康、舒林酸显着增加急性心肌梗死（AMI）发生风险，尤其是在高剂量应用时。而非选择性NSAIDs中萘丁美酮、萘普生、布洛芬相对AMI风险较低。

正是因为布洛芬具有如上所述的较强的抗炎和解热镇痛作用和较小的副作用，自1969年由英国研制开发以来,一直被广泛应用于临床。在布洛芬的侧链上具有一个手性碳原子，所以存在R(-)布洛芬和S(+)布洛芬两个光学异构体。在这对对映体中，抑制前列腺素生成的药理活性主要来自于右旋体S（+）布洛芬，并且经体外抑制前列腺素合成的试验证明，S(+)布洛芬抑制前列腺素合成的能力约为R (-)对映体的160倍。消旋体布洛芬的抑制血小板凝集和血栓素形成的作用是纯S（+）布洛芬的二分之一。体内试验显示S(+)布洛芬的活性表现为R(-)布洛芬的1.4倍。

同时已有研究证实S（+）布洛芬为布洛芬的主要活性成分，而R (-)布洛芬基本无效，口服消旋体布洛芬后，约有50~60％的R (-)布洛芬转换为S（+）布洛芬。而当外用时，则不存在此转化。因此S(+)右旋体与等剂量布洛芬消旋体相比具有更高的疗效，较小剂量即可达到治疗作用。S(+)布洛芬与布洛芬的作用和用途相同，已有研究表明只需要消旋体布洛芬一半剂量的右旋布洛芬就可以得到与前者相同的临床疗效。200mg 和400mg 的右旋布洛芬片, 口服后在人体可迅速吸收(Tmax 2 .1～2 .2 小时)达到峰值浓度12 .4mg/ ml(200mg)、12.0mg/ ml (400mg)。