[发明专利]一种依匹哌唑新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及依匹哌唑(Brexpiprazole)的新晶型及其制备方法。

技术背景

依匹哌唑(Brexpiprazole)化学名为(7-(4-(4-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮)，结构式如下式I所示：

在多巴胺D2类受体中,D2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用,能有效的改善精神分裂症因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用,可改善D2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。灵北制药(许可)和大冢制药(原研)共同开发的Brexpiprazole是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物,除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外,还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用,是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。

近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的广泛关注。在CN104254530A和WO2013/162046专利中报道了依匹哌唑二水晶型(附图3，4)和无水晶型(附图5)的制备方法，CN201510180947报道了无定型(附图6)及其制备方法；本发明人经研究筛选得到了依匹哌唑的新晶型I，不同于无水和二水晶型，在稳定性和溶解度方面较好，具有广泛前景。

发明内容

本发明公开了一种稳定性好、纯度高、重现性好的依匹哌唑新晶型I及其制备方法。

1，本发明所述的依匹哌唑(式I)新晶型I，其特征在于所述晶型I的X射线粉末衍射图谱中(附图1)包括以下2θ角所示的特征峰(±0.2°)：9.1°，15.2°，15.7°，17.6°，18.1°，18.6°，24.4°

2，本发明所述的依匹哌唑新晶型I具有如附图2(差示扫描量热法分析图谱)显示在约43～72℃有结晶水吸热峰，179～184℃处有熔融吸热峰。

3，本发明所述的依匹哌唑新晶型I的含水量在3.0～4.0％

4，本发明同时提供一种制备依匹哌唑新晶型I的方法，该方法包括：

(a)室温下将依匹哌唑加入到乙醇水混合溶剂，配置成混悬液；

(b)向步骤(a)中所述的混悬液加入乙酸，加热至完全溶解；

(c)将步骤(b)的澄清液冷却至-5-5℃后，加入到定量的氢氧化钠溶液中至PH7-14，析出固体后继续搅拌，过滤干燥得到依匹哌唑新晶型I。

5，权利要求4中所述乙醇/水比例为2/3。

6，权利要求4中pH值优选范围为10～11

本发明所提供的制备依匹哌唑新晶型I的方法，操作简单、重现性好，得产物纯度高、稳定性好，可满足大规模工业化生产。

附图说明

附图1根据本发明实施例1得到的依匹哌唑游离碱新晶型Ⅰ的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

附图2根据本发明实施例1得到的依匹哌唑游离碱新晶型Ⅰ的差示扫描量热法分析图谱(DSC)。

附图3 CN 104254530A报道的依匹哌唑游离碱二水晶型Ⅰ的X射线粉末衍射(XRPD)图谱

附图4 CN 104254530A报道的依匹哌唑游离碱二水晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱

附图5 CN 104254530A报道的依匹哌唑游离碱无水晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱

附图6 CN201510180947报道的依匹哌唑游离碱无定型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非仅限制于本发明。

本发明的分析检测条件如下：

1、X-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的BRUKER D8 Advance测定的，电压电流：40kV,40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°2θ；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。

2、DSC是由德国耐驰公司的NETZSCH DSC 200F3Maia测定，测试条件为120ml/min N2,升温速度10℃/min。

实施例1