[发明专利]3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种马波沙星中间体的制备方法，具体涉及一种3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备方法。

背景技术

马波沙星是一种新型的氟喹诺酮类抗菌药，通过抑制细菌的DNA转录酶从而抑制细菌的生长，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和支原体均有抗菌作用。马波沙星通过口服和注射给药均能够吸收良好，毒副作用较低，能够治疗敏感菌所致的牛、猪、犬、猫的呼吸道、消化道、泌尿道及皮肤等的感染，对牛、羊乳腺炎及猪乳腺炎-子宫炎-无乳综合征亦有疗效。

3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯是制备马波沙星工艺中的关键中间体，其是由2,3,4,5-四氟苯甲酸经过酰氯化，与N-甲基苄胺和丙炔酸乙酯的Michael加成产物3-(甲基苄基氨基)丙烯酸乙酯缩合制得，但是现有技术中所制得的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯通常情况下为黄色油状物，并且其收率和纯度均不能达到理想水平，目前并未有公开报道对其提纯方法进行公开，如果在纯度小的情况下直接进行下步反应，会导致后续的副产物增多，提纯更加困难，不能够有效的对原料进行利用，导致资源浪费。

在制备的3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物体系中杂质众多，同时，不同厂家由于生产设备和生产环境的差异、原料采购的差异、以及对酰氯化反应、Michael加成反应和缩合反应控制技术的差异均造成了3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物体系中的杂质错综复杂，纯度不可估计。以3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯油状物的形式进行后续反应，杂质会消耗物料，增加经济成本，同时给后续反应的发生及监控增加不同程度的障碍，特别是，这些杂质在后续反应中很有可能参与反应，从而产生更多更加复杂的杂质，影响最终产品的质量。

然而在报道的已有技术中，3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯均以油状物形式存在也并未有其纯度的准确报道。若以其油状物用于下一步反应，杂质的存在降低了精品的纯度，消耗投料比，增加了经济成本，同时为下步反应的进行及监测带来困难；如郭晓红，吴文娟，盐酸芦氟沙星的合成[J]，药物研究，2008，17(10)，报道了以2,3,4,5-四氟苯甲酸为起始原料合成3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯类似物3-二甲氨基-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，后处理中将反应液浓缩，以氯仿为洗脱剂，采用柱层析的方法提纯，得到油状物计算收率为80%，并未报道其纯度。

在报道的已有技术中，涉及到小量样品的分离都是采用柱层析的方法，然而，柱层析的方法根本不适合工业化生产的使用。如鲍继胜等，左氟沙星的微波催化合成[J]，合成化学，2008，16(6)，报道了以2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，在微波辐射下，经N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFA)缩合制得3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯类似物(Z)-3-(3-羟基-丙氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-丙烯酸乙酯。后处理中减压蒸出溶剂，得到橙红色油状液体粗品，粗品经硅胶柱色谱（洗脱剂:V(三氯甲烷)∶V(乙醇)=4∶1）纯化得橙红色油状液体4。以该粗品计算收率为86.5%，其纯度也并未报道。

张淑婷，王奎堂，马波沙星合成路线图解[J]，中国医药工业杂志，2002，3(1)中报道了一种3-(二烷基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成方法。以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料,经酰氯化得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与3-二烷基氨基丙烯酸乙酯缩合反应制得3-(二烷基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯。该方法未涉及提纯也并未计算收率直接用于下一步反应给后期反应带来困难。