[发明专利]一种降压药福辛普利钠及其关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及适用于工业化生产的一种降压药福辛普利钠及其关键中间体反式‑4‑苯基‑L‑脯氨酸的制备方法，其中关键中间体反式‑4‑苯基‑L‑脯氨酸的合成手性选择性高，方法简便易操作。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种降压药福辛普利钠（式Ⅰ）及其关键中间体反式-4-苯基-L-脯氨酸（式Ⅴ）的制备方法。

背景技术

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一类高效、安全的心血管系统药物，在高血压和心力衰竭治疗中有卓著的临床疗效和良好的耐受性。自1977年第一个血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物卡托普利（Captopril）问世以来，相继出现了第一代ACEI药物，其代表性药物为卡托普利；第2代ACEI药物，其代表性药物有依那普利（Enalapril）；福辛普利（Fosinopril）是第三代ACEI药物中第1个代表性药物。

福辛普利是唯一含次膦酸酯基的ACEI，亲脂性强，起效缓慢，易透过细胞膜进入组织，从而减少局部ATⅡ,使微血管舒张，因而具有最好的心脏和血管保护作用。福辛普利单药具有最大降压效果，但谷峰比值50%，所以降压作用缓慢而平稳。福辛普利钠是由美国百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司研制开发，于1991年首次在英国投入市场，1991年和1992年相继在美国和意大利上市。

血管紧张素转化酶将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，后者引起高血压。福辛普利钠（反式-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酰基-L-脯氨酸钠盐）是一种已知作为血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)的药物，主要用于治疗高血压。

福辛普利钠的合成途径有多种，美国专利US4337201和US4873356以及美国专利申请US2006/0160772A1、国际申请WO2002/088149对其中的一些进行了描述。其中，福辛普利钠的合成途径如下:

在合成路线1中，中间体L6具有两个手性中心，但是经过异丙醚重结晶和辛可尼定拆分可以得到单一构型的L6，其拆分途径操作简单,并且拆分后所得产品的ee值高；在合成路线2中，涉及到后拆分且收率低，成本高难以实现工业化生产。

发明内容

本发明提供一种合成条件优化的福辛普利钠的制备方法，通过质量比为甲醇/丙酮=1/4的溶剂精制方法，获得产品纯度更高的福辛普利钠，易于工业化生产；本发明中通过手性合成的方法获得高纯度的中间体反式-4-苯基-L-脯氨酸（式Ⅴ），能有效减少不需要异构体的生成，且方法简便易操作，本发明以偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦为催化剂；本发明的合成路线如下：

本发明涵盖的内容包括以下方面

1.提供一种化合物反式-4-苯基-L-脯氨酸（式Ⅴ）的制备方法。

化合物Ⅶ的制备：

将甲烷磺酸溶解于惰性溶剂中，在催化剂三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯条件下，与化合物Ⅷ在有机碱条件下进行光延反应，产生瓦尔登翻转，再经一定量氢氧化钠溶液水解得到化合物Ⅶ；惰性溶剂为甲苯、苯、氯苯、二甲苯、四氯化碳、DMF和DMSO,优选甲苯；有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、哌啶和4-二甲氨基吡啶（DMAP），优选三乙胺。

化合物Ⅵ的制备：

在惰性气体保护下将化合物Ⅶ和反应物苯，在催化量的路易斯酸下反应生成化合物Ⅵ，再经精制溶剂纯化得到高纯度的化合物Ⅵ；惰性气体为氩气、氮气，优选氮气；路易斯酸为无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁和三氟化硼，优选无水氯化铝；催化量是化合物Ⅶ摩尔量的1-5倍；精制溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和乙酸丁酯，优选乙酸丁酯。