[发明专利]亚麻酸与抗癌药物的前药及该前药的低密度脂蛋白组合物

说明书

技术领域

本发明涉及亚麻酸与抗癌药物的前药、前药制备方法、前药的低密度脂蛋白组合物、组合物制备方法及其在肿瘤治疗中的应用，属于抗癌药物的制备及应用领域。

背景技术

癌症(Cancer)是影响中国居民健康的主要慢性病之一，已成为中国居民的第一死因。并且，随着人口老龄化等因素的加剧，肿瘤的发病及死亡率仍然呈上升趋势。根据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，中国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人，2030年将上升至500万人和350万人。

化疗是肿瘤治疗的最常用方式，但由于化疗药物对肿瘤组织不具有靶向选择性，会出现明显的全身毒副作用。因此提高化疗药物的治疗效果，减轻化疗所引起的毒副作用是当今肿瘤研究中亟待解决的问题。

亚麻酸是一种n-3类多不饱和脂肪酸，和体内营养物质的代谢有密切关系，能够减少心脑血管发生的风险，且具有一定的抗肿瘤活性。

低密度脂蛋白是体内胆固醇运输的主要载体，肿瘤细胞由于快速增值需要大量的胆固醇来构建细胞膜，因此多数肿瘤细胞表面低密度脂蛋白受体高表达，药物的低密度脂蛋白组合物可以实现对肿瘤的靶向治疗。

因此，将亚麻酸与抗癌药物共价连接形成共价前药，并通过一定的制剂制备手段包载于低密度脂蛋白中形成组合物，有利于提高抗癌药物治疗效果，减轻毒副作用，降低癌症的治疗成本和风险。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种亚麻酸与抗癌药物的前药及其制备方法，该前药通过亚麻酸上的羧基与抗癌药物的羟基、氨基等基团在一定的催化条件下反应得到，且该前药能够降低抗癌药物的毒副作用。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种前药的低密度脂蛋白组合物及其制备方法，该组合物可以靶向作用于肿瘤组织，提高肿瘤治疗效果，减轻化疗药物的毒副作用。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

本发明首先公开了一种亚麻酸与抗癌药物的前药，该前药通过亚麻酸上的羧基与抗癌药物的羟基、氨基等基团在一定的催化条件下反应得到。亚麻酸包括α-亚麻酸或γ-亚麻酸；抗癌药物包括：紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、多柔比星、顺铂、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38、拓扑替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、吉西他滨、多肽类抗肿瘤药物(如戈舍瑞林、曲普瑞林)、氨基喹唑啉类抗肿瘤药物(如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼)、或肿瘤坏死因子等，优选紫杉醇和多西紫杉醇。

本发明进一步公布了亚麻酸与抗癌药物的前药的制备方法，该方法的步骤如下：

(1)在氮气保护下，将抗肿瘤药物溶解于溶剂中，加入催化剂和脱水剂，搅拌下，再加入亚麻酸，室温搅拌反应；

(2)取上述反应所得物料，加入乙醚，过滤除沉淀，滤液依次用5％盐酸、水及氯化钠饱和水溶液各洗三遍，收集有机相，使用旋转蒸发仪旋蒸干燥，通过硅胶色谱柱分离得到前药。

其中，上述方法中溶剂是指二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环中的一种或其混合溶液；催化剂为二甲氨基吡啶；脱水剂是指二环己基碳二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺中的一种或其混合物，反应时间为2-24小时。抗肿瘤药物：亚麻酸的摩尔比为1：0.1-10；催化剂与亚麻酸的摩尔比为1∶0.1-10，优选1:1；脱水剂与亚麻酸摩尔比为1∶0.1-10，优选1:2。

优选的在氮气保护下，将紫杉醇溶解于一定量二氯甲烷中，加入催化剂二甲氨基吡啶和脱水剂二环己基碳二酰亚胺，搅拌下，再加入α-亚麻酸，室温搅拌反应。取上述反应所得物料，加入乙醚，过滤除去沉淀，滤液依次用5％盐酸、水和氯化钠饱和的水溶液各洗三遍，收集有机相，使用旋转蒸发仪旋蒸干燥，通过硅胶色谱柱分离得到前药。

本发明进一步公布了前药的低密度脂蛋白组合物，该组合物可通过乳化超声法或高压乳匀法中的任意一种制备。其中乳化超声法步骤如下：

(1)称取适量低密度脂蛋白亲脂成分及前体药物，加入少量有机溶剂助溶，加热至50-80℃熔融，作为油相备用。

(2)称取适量低密度脂蛋白功能多肽和磷脂及辅助的两亲性材料，加入适量注射用生理盐水，加热至50-80℃，作为水相备用。

(3)在400-800r/min的磁力搅拌下，将水相趁热滴加到有机溶剂挥尽的油相中，滴加完毕后，搅拌5-20min，制备成O/W型初乳。