[发明专利]一种利巴韦林氨解反应革除溶剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体为一种利巴韦林氨解反应革除毒性溶剂的方法。

背景技术

利巴韦林，其化学名称为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺，为广谱抗病毒药，适用于病毒性呼吸道感染，疱疹病毒和早期流行性出血热，对多种RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用，无交叉耐药性，无诱导干扰素作用，有免疫抑制作用。其1972年由Witkowski等合成，1986年美国FDA批准上市。

利巴韦林的生产有三种方法：发酵法、酶促法及化学法。化学合成法很多，目前工业上以“四乙酰核糖(Ⅳ)与1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯(Ⅲ)在催化剂作用下得到利巴韦林缩合物(Ⅱ)，利巴韦林缩合物(Ⅱ)在甲醇中通氨氨解得到利巴韦林粗品(Ⅰ)，利巴韦林粗品(Ⅰ)在乙醇与水混合精制得到利巴韦林”这条化学合成工艺因其操作简单，生产效率高，副产物少，产率高，成本低，已被工业化普遍采用。但该方法氨解中因使用毒性溶剂甲醇，且通氨气时间长，后处理浓缩甲醇费时费能，且氨气不易回收利用，氨消耗过大，造成环境污染。

发明内容

针对上述技术缺陷，本发明要解决的技术问题是如何革除利巴韦林氨解反应中的毒性溶剂甲醇。

本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的：

一种利巴韦林氨解反应革除溶剂的方法，步骤为：A、四乙酰核糖(Ⅳ)与1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯(Ⅲ)在催化剂作用下得到利巴韦林缩合物(Ⅱ)；B、利巴韦林缩合物(Ⅱ)在液氨中氨解得到利巴韦林粗品(Ⅰ)；C、利巴韦林粗品(Ⅰ)经过精制得到利巴韦林精品。

综上，与现有技术相比，本发明提供的方法具有无需长时通氨气，也无需浓缩甲醇、反应时间短、操作简便，液氨可循环反复套用，节能减排、绿色环保，产品纯度、收率高，成本低，更适合大规模工业化生产等优点，具有明显的实施价值和社会、经济效益。

附图说明

图1为利巴韦林氨解反应简易流程图。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但所描述的具体实施例并不构成对本发明的限制。

实施例1

化合物(Ⅱ)1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰甲酯的合成

在装有温度计和机械搅拌的250ml的洁净三口反应瓶中，加入90克四乙酰核糖，油浴加热至四乙酰核糖全部熔化，再加入37.8克三氮唑羧酸甲酯和0.6克双(对硝基苯酚)-磷酸酯，开启搅拌，于103℃保温搅拌10min，于108℃高真空反应2h。冷却降温到90℃，加入甲醇，继续搅拌至50℃左右有白色晶体暴析，于-15℃搅拌析晶4小时。过滤，用冰甲醇洗涤，于65℃干燥，得白色利巴韦林缩合物(Ⅱ)91.2g，收率84.2％(以四乙酰核糖计)，经检测白色利巴韦林缩合物(Ⅱ)含量为98.1％、纯度为99.1％(HPLC色谱面积归一法)，溶点104～105℃。

实施例2

化合物(Ⅱ)1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰甲酯的合成

在装有温度计和机械搅拌的250ml的洁净三口反应瓶中，加入90克四乙酰核糖，油浴加热至四乙酰核糖全部熔化，再加入36克三氮唑羧酸甲酯和0.6克双(对硝基苯酚)-磷酸酯，开启搅拌，于105℃保温搅拌10min，于110℃高真空反应2h。冷却降温到92℃，加入甲醇，继续搅拌至50℃左右有白色晶体暴析，于-15℃搅拌析晶4小时。过滤，用冰甲醇洗涤，于65℃干燥，得白色利巴韦林缩合物(Ⅱ)90.5g，收率83.6％(以四乙酰核糖计)，经检测白色利巴韦林缩合物(Ⅱ)含量为99.2％、纯度为99.6％(HPLC色谱面积归一法)，溶点105～106℃。

实施例3

利巴韦林化合物(Ⅰ)1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺的合成

在装有温度计、真空压力表、机械搅拌的2L的洁净不锈钢高压釜中，加入50克利巴韦林缩合物(Ⅰ)，上好投料盖，抽真空到极限，然后用双柱塞泵经过流量计向高压釜内泵入125克液氨，关阀进料考克及进料泵，用温水升温至30℃，于0.8Mpa的压力下保温反应48h。保温反应完成后，缓慢升温，通过专用氨压缩机将蒸出的氨气转化为液氨，反应釜内的氨全部蒸出后，停止蒸氨气，得到纯白色固体(Ⅰ)31.3g，收率98.77％(以缩合物(Ⅱ)计)，经检测白色利巴韦林粗品(Ⅰ)纯度为99.3％(HPLC色谱面积归一法)，比旋度-36.5°。

实施例4