[发明专利]叶酸受体1抗体与免疫缀合物以及其用途

权利要求书

1.一种特异性地结合人类叶酸受体1的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：

(a)免疫球蛋白重链可变区(VH)，其包含重链(HC)CDR1、HC CDR2和HC CDR3，其中所述HC CDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO:72的氨基酸序列组成，所述HC CDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO:73的氨基酸序列组成，和所述HC CDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO:74的氨基酸序列组成；以及

(b)免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其包含轻链(LC)CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述LC CDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO:69的氨基酸序列组成，所述LC CDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO:70的氨基酸序列组成；和所述LC CDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO:71的氨基酸序列组成。

2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:101的VH氨基酸序列和SEQ ID NO:100的VL氨基酸序列。

3.如权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含SEQ ID NO:117的HC氨基酸序列和SEQ ID NO:116的LC氨基酸序列。

4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其为全长抗体。

5.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其为抗原结合片段。

6.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、双硫化物连接的Fv、内抗体、IgG-CH2、微型抗体、F(ab')3、四链抗体、三链抗体、双链抗体、DVD-Ig、mAb2、(scFv)2或scFv-Fc。

7.如权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其以0.07至10nM的Kd与人类叶酸受体1结合。

8.如权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被人源化。

9.一种制造如权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的方法，其包含(a)培养表达所述抗体或其抗原结合片段的细胞；以及(b)从该培养的细胞中分离所述抗体或其抗原结合片段。

10.一种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段以及药学上可接受的载体。

11.一种具有结构式(A)-(L)-(C)的免疫缀合物，其中：

(A)为如权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；

(L)为连接子；和

(C)为细胞毒性剂；以及

其中所述连接子选自：N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶二硫代)戊酸酯；N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶二硫代)-2-磺酸基戊酸酯；N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶二硫代)丁酸酯；N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶二硫代)-2-磺酸基丁酸酯；N-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸酯；N-磺酸基琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸酯；N-琥珀酰亚胺基-4-(碘乙酰基)-胺基苯甲酸酯；以及N-琥珀酰亚胺基-[(N-马来酰亚胺基丙酰胺基)-四甘醇]酯；

其中所述细胞毒性剂是N(2')-去乙酰-N(2')-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素或N(2')-去乙酰-N(2')-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登素；以及

其中(L)连接(A)至(C)。

12.如权利要求11所述的免疫缀合物，其中(A)包含SEQ ID NO:101的VH氨基酸序列和SEQ ID NO:100的VL氨基酸序列。