[发明专利]注射用卡巴他赛组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及注射用卡巴他赛组合物及其制备方法。

技术背景

卡巴他赛(cabazitaxel)是一种半合成紫杉烷类化合物，其前体物是从紫杉树针叶中提取而获得的，卡巴他赛结构式如下：

卡巴他赛的药理作用机制如下：与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，由此导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂期和分裂间期的肿瘤细胞功能，起到抗肿瘤作用。

美国FDA已于2010年6月17日批准卡巴他赛上市，其商品名为Jevtana，其与泼尼松联用来治疗既往用含多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌(hormone-refractory metastatic prostate cancer，HRPC)患者，并且，I期临床研究结果证实了Jevtana的安全性和有效性。与接受有效化疗方案(由标准剂量的米托蒽醌与泼尼松构成)的患者相比，服用Jevtana配伍泼尼松的患者死于激素难治性转移性前列腺癌的风险减少30％。

具体来说，目前已上市的卡巴他赛注射液为两支西林瓶的组合包装，其中一支为含药液，其规格为60mg/1.5ml，即含60mg卡巴他赛(无水、无溶剂)和1.56g吐温80，另一支为稀释剂，即为一种无色透明、无菌、无热原的13％乙醇水溶液，约5.7ml。卡巴他赛注射液在静脉滴注之前需要使用两种稀释剂进行稀释，首先利用产品所配的稀释剂进行稀释，然后再利用0.9％生理盐水溶液或5％葡萄糖溶液进行稀释。但是，卡巴他赛注射液存在以下不足：

(1)临床使用前，卡巴他赛注射液需进行两步稀释，对临床使用带来极大的不便，而且增加了制剂污染的风险；

(2)处方中使用吐温-80来溶解药物，静脉注射吐温-80可能引发患者的严重不良反应，包括严重的过敏反应和外周神经病变，因此，在使用前均须使用抗组胺类药物和非甾体抗炎药物进行预处理，即使处理后，患者仍有可能出现不同程度的过敏反应，需随时进行观察；

(3)采用13％的乙醇溶液作为稀释剂，然而乙醇在注射给药时会产生较大的刺激性，事实上，注射剂应尽可能降低乙醇的用量(《药剂学》第五版，崔福德主编，人民卫生出版社)；

(4)卡巴他赛注射液稀释后需尽快使用，在室温下最多可放置8小时，这对卡巴他赛的临床使用带来不便，同时还有可能造成药物的极大浪费。

另外，专利文献1公开了一种卡巴他赛注射液及其制备方法，采用该方法制备的卡巴他赛注射液是仅一支西林瓶包装的药物溶液，然而，其制备过程仍然采用乙醇为溶剂，吐温-80为增溶剂，只不过仅仅减少了稀释步骤，因此，仍然存在上述上市产品中所存在的不足。专利文献2公开了一种卡巴他赛脂质体注射剂及其制备方法，该卡巴他赛脂质体注射剂包括卡巴他赛、磷脂、胆固醇、甘露醇或葡萄糖，四者的重量比为1∶20～100∶0.25～5∶10～60，该方法毒性较低，临床使用简便，但是存在着制剂体外稳定性较差且载药量较低的缺点，具体来说，分散在脂质体磷脂双分子层中的卡巴他赛容易受到载药量、温度等因素的影响而在体系中析出，制备方法繁琐，尚无法进行工业化大生产。专利文献3公开了一种注射用卡巴他赛组合物和一种注射用卡巴他赛稀释液及其制备方法，注射用卡巴他赛组合物中的主要成份为卡巴他赛丙酮化物，辅料为牛磺酸，乙醇溶液，专利文献3中还公开了一种稀释剂，其成份如下：聚山梨酯-80、乙醇，也就是说，专利文献3所公开的产品中含有乙醇且需要相应的稀释液(聚山梨酯-80、乙醇)来溶解稀释，因此，也存在上述上市品中所存在的不足之处。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：CN102068407A

专利文献2：CN103768018A

专利文献3：CN105030701A

发明内容

本发明所要解决的课题

如上所述，现有的卡巴他赛制剂存在下述问题：因存在稀释步骤而对临床使用带来极大的不便，且增加了制剂污染的风险；因使用吐温-80来溶解药物而存在导致严重的过敏反应和外周神经病变的可能性；因采用较高浓度的乙醇溶液作为稀释剂而在注射给药时对血管产生较大的刺激性；需稀释的卡巴他赛注射液在稀释后的保存时间短，这对临床使用带来不便，且还会造成药物的浪费；以及卡巴他赛脂质体注射剂的稳定性差，容易出现药物析出等情况，因此无法产业化生产。