[发明专利]一种左旋沙丁胺醇的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明属于手性β₂-肾上腺受体激动剂合成技术领域，具体涉及药物左旋沙丁胺醇的合成方法。

(二)背景技术

本发明特别涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物左旋沙丁胺醇光学纯化合物的合成，左旋沙丁胺醇的结构式如下：

支气管哮喘是现今世界上最常见的呼吸道慢性疾病。根据文献报道，全球有接近3亿的人患有支气管哮喘这种病，而且数量还在不断的增加。比如美国，从上世纪80年代到现在患有哮喘病的人数差不多翻了一番，而西欧的情况更严重，短短十来年就涨了一倍。全球每年有将近20万人因为得了哮喘病而死。我国也有1％的人患有这种疾病，有些地区甚至高达5％，因此哮喘病已经成了威胁人们健康的一大杀手，引起了世界上各个国家的广泛关注，我国卫生部也将其列入严重危害人类健康的慢性疾病之列。目前用于治疗哮喘的药物主要有β₂-肾上腺受体激动剂、糖皮质激素、胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂等四类，其中β₂-肾上腺受体激动剂是临床上应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。

左旋沙丁胺醇(R-salbutamol)，化学名为(R)-4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚，为长效β₂-肾上腺受体激动剂，作用持续时间长，可产生至少6小时支气管扩张作用，且起效快，吸入气雾剂后1～5分钟生效，用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。沙丁胺醇的化学结构包含二级醇，所在碳原子为手性中心，存在R和S构型两种异构体。药理研究表明：R-沙丁胺醇对β₂-受体的作用选择性高于S型，且S型含有毒副作用。

目前文献报道的左旋沙丁胺醇的合成方法主要有以下几种：

1.外消旋体拆分法。陈杨等在传统拆分技术的基础上，对拆分法进行改进，沙丁胺醇先在丙酮中缩醛化得到2-叔丁胺基-1-(2,2-二甲基-4-苯并[1,3]二氧杂环己-6-基)乙醇，使其酚羟基得到保护，再用D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分后经碱游离，加盐酸脱保护同时成盐制得盐酸左旋沙丁胺醇。(参考文献：陈杨,刘相奎,张小敏,等.盐酸左旋沙丁胺醇的制备[J].中国医药工业杂志,2006,37(6):376-377.)

2.金属催化不对称合成。何炜等以较为简便的方法成功的合成左旋沙丁胺醇。以水杨醛和溴乙酰氯为原料，经Friedel-Crafts酰基化反应、取代反应合成5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基]-2-羟基苯甲醛盐酸盐，再经手性铑配合物催化的不对称氢转移反应协同还原得到 左旋沙丁胺醇，最后与盐酸成盐制得左旋沙丁胺醇盐酸盐。(参考文献：何炜,李晓晔,刘鹏,等.左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成[J].中国药物化学杂志,2006,16(4):222-225.)

3.程青芳等人以自制的手性龙脑基β-二酮铁络合物为催化剂催化起始原料3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯乙烯的不对称环氧化，得到(R)-3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯基环氧乙烷，然后环氧化合物与叔丁胺发生开环反应，再与盐酸成盐即制得盐酸(R)-沙丁胺醇。虽然催化剂是铁的络合物，虽然比其他金属络合物成本低，但是其实原料并不廉价，也不常见。(参考文献：Cheng Q F,Wang Q F,Xu X Y,et al.Enantioselective Synthesis of(R)-Salbutamol Hydrochloride.有机化学2007,27(12):1558-1561.)

4.底物控制的不对称合成。洪雅萍等人以噁唑硼烷(氧氮杂环硼烷)作催化剂，用硼烷作化学计量还原剂，经对映选择性还原法成功地合成了左旋沙丁胺醇。(参考文献：Hong YP,Gao Y,Nie XY,et al.Asymmetric reduction of α-ketoimines with oxazaborolidine catalysts:A novel,practical approach to chiral arylethanolamines[J].T etrahedron Lett,1994,35(31):5551-5554.)