[发明专利](S)-奥拉西坦晶型II的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(S)-奥拉西坦晶型II的制备方法。

背景技术

(S)-奥拉西坦，化学名为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为62613-82-5)，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，能够改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。

为有效将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有I、II、III三种晶型，其中晶型II具有较好的稳定性。CN102558013A公开了一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II及其制备方法，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺经过冰水顶洗过后结晶得到晶型II，该晶型在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，依照该专利的制备方法得到的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙 酰胺II手性纯度在98-99％左右，其中R异构体含量接近1％。为了满足医药工业的需要，需要开发一种制备更高纯度(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺II的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，该方法制备工艺简单，适合工业化生产。

本发明所涉及的技术方案如下：

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，采用良溶剂溶解(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后加入不良溶剂混合制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，其特征在于：

所述良溶剂为二甲基乙酰胺或异丙醇，不良溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、正己烷或石油醚；其中当良溶剂为二甲基乙酰胺时，不良溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯；当良溶剂为异丙醇时，不良溶剂为正己烷或石油醚。

为了提高(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的收率与纯度，优选良溶剂为二甲基乙酰胺时，不良溶剂为丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯；当良溶剂为异丙醇时，不良溶剂为正己烷或石油醚。

本发明制备得到的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与CN102558013A披露的晶型一致。

本发明通过反溶剂滴加法，选择特定的良溶剂与不良溶剂的配合，成功制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，大大的推动了(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科学研究及工业化生产。

在制备过程中发现，有时候制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II难以分离，进一步研究发现，原料中某些量微但是难以分离的物质如会影响晶型培养后产物的分离。

为了提高(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的收率与纯度，降低后处理的难度，优选由以下方法制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，然后通过上述反溶剂法制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II。

具体的说，一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，其特征在于，采用以下反应路线制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：

操作步骤为：