[发明专利]一种伊格列净的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种伊格列净的合成方法。

背景技术

伊格列净(Ipragliflozin,1)，化学名为(1S)-1,5-脱水-1-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-D-葡萄糖醇，是由日本Astellas和Kotobuki公司研发的治疗2型糖尿病的药物，可单独使用或与其他降糖药联合应用。2014年1月在日本获得新药批准，是日本首个获批的SGLT2抑制剂类药物。其作用机制是通过选择性地抑制肾小球SGLT-2(钠-葡萄糖协同转运2)蛋白，减少糖尿病患者肾小管对葡萄糖的重吸收作用，进而增加尿糖排出，起到改善血糖的效果。其化学结构如下所示：

伊格列净合成工艺中最关键的步骤是2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩和羟基保护的葡萄糖酸内酯衍生物的耦联反应，该反应涉及到卤素金属交换反应和C-C键的形成反应。专利WO2004080990A1、WO2008075736A1、WO2007114475A1等都涉及到了该耦联反应C-C键的合成方法，但这些方法都使用活性较强的单一正丁基锂试剂，因此需要在低于-70℃的条件下反应，条件苛刻，不利于工业化生产。

发明内容

为克服背景技术的不足，本发明的目的在于提供一种伊格列净的合成新方法。

一种伊格列净(Ipragliflozin)的制备方法，伊格列净的合成路线如下：

该制备方法包括如下步骤：

第一步，制备1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇粗品；

(1)在惰性气体保护下，卤化锂促进的格式试剂和有机锂试剂依次加入到有机溶剂A中，-15-0℃下搅拌10～30min，得到含有一种新型复合有机金属试剂的反应溶液；所述的卤化锂促进的格式试剂与有机锂试剂的摩尔比为1:0.5～5；所述的惰性气体为氦气、氖气或氩气的中一种；所述有机锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种或两种以上混合；所述卤化锂促进的的格式试剂选自异丙基氯化镁氯化锂、正丁基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁氯化锂、叔丁基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁溴化锂、正丁基溴化镁溴化锂、仲丁基溴化镁溴化锂、叔丁基溴化镁溴化锂中一种或两种以上的混合；所述的有机溶剂A为四氢呋喃、甲苯一种或两种的混合。

(2)将2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩溶解在有机溶剂B中，滴加到第一步得到的反应溶液中，-15～0℃反应2～5h,反应溶液A中的复合有机金属试剂与2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩发生卤素交换反应，得到含有芳基金属化合物中间体的反应溶液；所述的2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩与卤化锂促进的格式试剂的摩尔比为1:0.5～3；所述的有机溶剂B为四氢呋喃、甲苯一种或两种的混合。

(3)将羟基保护的葡萄糖酸内酯溶解在有机溶剂C中，滴加到第二步得到的反应溶液中，芳基金属化合物中间体与羟基保护的葡萄糖酸内酯发生耦联反应，-15～0℃下反应2～8h后得到含有1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-3,4,5,6三甲基硅氧基四氢吡喃葡萄糖醇的反应溶液，在反应溶液中加入酸的水溶液，对1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-3,4,5,6三甲基硅氧基四氢吡喃葡萄糖醇脱羟基保护直接得到含有1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇的反应溶液；将反应溶液萃取得到有机相，有机相干燥除水后旋蒸去除溶剂得到淡黄色固体，淡黄色固体为1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇粗品。所述的羟基保护的葡萄糖酸内酯与卤化锂促进的格式试剂的摩尔比为1:0.2～1；所述的羟基保护的葡萄糖酸内酯为三甲基硅基保护葡萄糖酸内酯、乙酰基保护葡萄糖酸内酯或苄基保护葡萄糖酸内酯中的一种；所述酸为甲磺酸、盐酸、硫酸中的一种或两种以上的混合；所述的有机溶剂C为四氢呋喃、甲苯一种或两种的混合。

第二步，制备伊格列净粗品；