[发明专利]一种伊格列净的合成方法

权利要求书

1.一种伊格列净(Ipragliflozin)的制备方法，其特征在于，伊格列净的合成路线如下：

具体包括以下步骤：

第一步，制备1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇粗品；

1)惰性气体保护下，在有机溶剂A中依次加入卤化锂促进的格式试剂和有机锂试剂，-15-0℃下搅拌得到含有新型复合有机金属试剂的反应溶液；所述的卤化锂促进的格式试剂与有机锂试剂的摩尔比为1:0.5～5；

2)将2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩溶解在有机溶剂B中，滴加到第一步反应溶液中，-15～0℃反应2～5h后得到含有芳基金属化合物中间体的反应溶液；所述的2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩与卤化锂促进的格式试剂的摩尔比为1:0.5～3；

3)将羟基保护的葡萄糖酸内酯溶解在有机溶剂C中，滴加到第二步反应溶液中，-15～0℃下反应2～8h后得到含有1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-3,4,5,6三甲基硅氧基四氢吡喃葡萄糖醇的反应溶液，在反应溶液中加入酸的水溶液，对1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-3,4,5,6三甲基硅氧基四氢吡喃葡萄糖醇脱羟基保护得到含有1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇的反应溶液；将反应溶液萃取、干燥、旋蒸处理后得到固体1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇粗品；所述的羟基保护的葡萄糖酸内酯与卤化锂促进的格式试剂的摩尔比为1:0.2～1；

第二步，制备伊格列净粗品；

将1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇粗品溶解在有机溶剂D中，在-20～0℃下，依次加入还原剂和路易斯酸，再将反应温度升至0～25℃，反应1～5h后，反应溶液中加入饱和碳酸氢钠，最后将反应溶液萃取、干燥、旋蒸处理后得到伊格列净粗品；所述的1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇、还原剂和路易斯酸的摩尔比为1:1:1～1:6:6；

第三步，制备(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇2,3,4,6-四乙酸酯；

将伊格列净粗品溶解在有机溶剂E中，在有机溶剂E中依次加入酰化试剂、缚酸剂和催化剂，在0～50℃下反应1～5h后，酰化得到含有(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇2,3,4,6-四乙酸酯的反应溶液；将反应溶液萃取、干燥、旋蒸、重结晶处理后得到(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇2,3,4,6-四乙酸酯；

第四步，制备伊格列净纯品；

将(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇2,3,4,6-四乙酸酯溶解在有机溶剂F中，加入碱，在0-50℃下反应1～5h后得到含有伊格列净的反应溶液，将反应溶液萃取、干燥、旋蒸处理后得到伊格列净纯品；所述的伊格列净(Ipragliflozin)含量不低于99.5％，β构型不低于99％，所述的(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇2,3,4,6-四乙酸酯与碱的摩尔比为1:1～5。

2.根据权利要求1所述的一种伊格列净(Ipragliflozin)的制备方法，其特征在于，第一步步骤1)中所述的有机锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种或两种以上混合；所述卤化锂促进的的格式试剂为异丙基氯化镁氯化锂、正丁基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁氯化锂、叔丁基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁溴化锂、正丁基溴化镁溴化锂、仲丁基溴化镁溴化锂、叔丁基溴化镁溴化锂中一种或两种以上的混合；所述的惰性气体为氦气、氖气或氩气。