[发明专利]依鲁替尼重要中间体4-苯氧基苯甲酰氯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及依鲁替尼重要中间体4-苯氧 基苯甲酰氯的合成方法。

背景技术

依鲁替尼是美国Pharmacyclics公司和美国强生公司共同研发的 一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，于2013年2月被FDA 授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月13日和2014年2 月12日批准为套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL) 的治疗药物。该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基 (Cys-481)选择性的共价结合，不可逆性的抑制BTK，从而有效的 阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。

潘峥婴等人[Pan，Z.Y.etal.DiscoveryofSelectiveIrreversible InhibitorsforBruton’sTyrosineKinase.ChemMedChem2007，2， 58-61.]和专利US20080108636报道的依鲁替尼的合成过程，都是以 4-苯氧基苯甲酸(2)为原料，首先和SOCl₂反应，得到相应的酰氯中 间体(3)。然后酰氯和丙二腈作用，得到中间体(4)。中间体(4) 和TMSCH₂N₂反应得到中间体(5)，它和水合肼反应得到咪唑中间 体(6).化合物(6)在甲酰胺中加热成环得到中间体(7)。中间体(7) 和哌啶醇(8)缩合得到中间体(9)。然后，脱保护得到中间体(10)， 再与丙烯酰胺(11)进行酰胺化反应得到依鲁替尼(1)。

其中的重要中间体(3)即为4-苯氧基苯甲酰氯，此化合物是合成 依鲁替尼的重要中间体。

上述依鲁替尼的合成路线较长，并且合成依鲁替尼所需的原料及 各种中间体都不常见，另外成本都较高，这些都限制了依鲁替尼的工 业化生产。

发明内容

为了克服上述现有技术中的某些或某个缺陷，本发明提供一种依 鲁替尼重要中间体4-苯氧基苯甲酰氯的合成方法。

根据本发明的依鲁替尼重要中间体4-苯氧基苯甲酰氯的合成方 法，以二苯醚为原料，经过酰基化反应合成4-苯氧基苯乙酮，然后进 行氧化反应合成4-苯氧基苯甲酸，最后进行酰化反应生成目标产物 4-苯氧基苯甲酰氯。

具体工艺步骤如下：

第一步(酰基化反应)：

在反应釜中加入溶剂二氯甲烷，在搅拌中加入二苯醚与催化剂， 将反应液冷却至0-5℃后，加入酰基化试剂和溶剂二氯甲烷的混合溶 液，保温一段时间，反应结束，经分离提纯后得到中间体4-苯氧基苯 乙酮。该酰基化反应为苯环上的亲核取代反应，取代有一定定位规律， 主要为苯环的对位取代，低温下则能确保优先对位取代。

优选情况下，所述的二苯醚、酰基化试剂与催化剂的物质的量比 为1∶1∶1-1∶5∶10；所述的催化剂选自于氯化铝、氯化锌、氯化铁、三 氟化硼；所述的酰基化试剂选自于乙酰氯、乙酸酐。

优选情况下，所述混合溶液中酰基化试剂和溶剂二氯甲烷质量比 为1∶1-1∶10。

优选情况下，所述的保温时间为0.5-5h。

优选情况下，所述的分离提纯步骤为：将冰水缓慢加入反应釜中， 静置分层后，将有机相依次用水、碳酸钠水溶液及盐水洗涤。加入无 水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压回收二氯甲烷。加入甲醇后继 续升温减压蒸馏残余二氯甲烷溶剂，重复三次。最后将釜内反应液自 然冷却得到中间体4-苯氧基苯乙酮。经该分离提纯后，中间体4-苯 氧基苯乙酮的纯度大大提供，并且溶剂得以回收利用。

第二步(氧化反应)：

在反应釜中加入氧化剂、甲醇溶剂及上步中间体4-苯氧基苯乙 酮，将浑浊的反应液加热至反应液完全溶清，并保温回流。向反应液 中加入酸调节pH至酸性，并持续搅拌0.5-1.5h，冷却后经分离提纯 得到中间体4-苯氧基苯甲酸。

优选情况下，4-苯氧基苯乙酮与氧化剂的物质的量比为 1∶10-1∶20；所述的氧化剂选自于次氯酸钾、次氯酸钠、次氯酸钙。

优选情况下，所述的加热温度为50-90℃。

优选情况下，所述的pH为3-5。