[发明专利]氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及镇咳药氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂以及其制备方法。

背景技术

右美沙芬(dextromethorphan)是吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，，通过抑制延髓咳嗽中枢反射以提高中枢神经系统咳嗽阈值而发挥中枢性镇咳作用。其镇咳强度与可待因相等或略强。但无可待因的镇痛和镇静作用，长期应用未见耐受性和成瘾性。治疗剂量不抑制呼吸中枢和呼吸道黏膜分泌，临床应用镇咳效果显著，不良反应发生率低，口服吸收好，15～30分钟起效，作用可维持3～6小时，t1/2为5小时。因其非麻醉性中枢性镇咳作用而广泛用于临床镇咳治疗。

一般制剂，常需一日几次给药，如普通片剂一日给药3次，每次1-2片(15mg/片)。因疼痛、怕麻烦等原因患者会有意无意改变服药方案，漏服一次或两次，血浆和组织中的药物水平浓度起伏大，即使继续用药，短期内也达不到治疗浓度，只能重复用药才能重建治疗水平，既浪费了药物又延误了治疗。

口服缓控释制剂系指能在体内延长药物作用，减少服药次数的一类新型药物制剂，具有减少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久稳定的血药浓度等优点。但适宜幼儿及老人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。由于这类病人与成年人在生理功能上的差异，除了给药剂量的区别外，对剂型的要求及服药的顺应性也有不同的要求，口服缓释片剂或胶囊剂等固体制剂常因为口感不适或吞咽困难以及不易分剂量等问题，而导致此类患者的服用不便，影响正常治疗方案的完成和药效的发挥，一些膜控式片或缓释片在裂碎后服用，甚至发生严重副作用。而相比之下，缓释干混悬剂具有吸收快、可分剂量服用、易于包装运输、易被老人和儿童所接受的特点。因此研究开发口感好且能延长药效的缓释干混悬剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。

尽管缓释干混悬剂相对于普通缓释制剂更具优势并得到了药剂学家和临床医生的高度重视，但现有技术只有氢溴酸右美沙芬的缓释制剂，只能达到体外体内缓释效果，还不存在盐酸氨溴索的控释干混悬剂。申请人相信这至少部分是因为氢溴酸右美沙芬的某些物理性质对于制备为常规的缓释干混悬剂而言是不利的，因此制备氢溴酸右美沙芬的缓释干混悬制剂对于本领域技术人员而言在技术上具有较大的困难。

本发明的发明人通过创造性地同时采用离子交换和WURST流化床包衣膜两种技术来控制药物释放，出人意料地得到了可控释的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂，从而使得氢溴酸右美沙芬体内血药浓度更平稳，药效更持久。

发明内容

本发明旨在通过创造性地同时采用离子交换和包衣膜两种技术来控制药物释放，制备得到一种一日给药一次的氢溴酸右美沙芬新型缓释干混悬剂，患者每日只需服用一次即可达到治疗效果。本发明针对现有制剂的不足，根据已上市缓释制剂一日用量确定氢溴酸右美沙芬用量为60mg，以确保新制剂的有效性。再根据氢溴酸右美沙芬的性质进行大量的制剂研究，完成了一日给药一次缓释干混悬剂的研制工作。本发明主要包括主药、阻滞剂、浸渍剂、增塑剂，混悬剂等其它辅料组成。

本发明所选用的缓释材料可选自阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。

浸渍剂可选自甲基纤维素、甘油、PEG4000等中的一种或几种。

增塑剂可选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、PEG400等中的一种或几种。

混悬剂可选自PVP、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、Avicel RC591等中的一种或几种。

矫味剂可选自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等。

为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。

附图说明

图1是根据实施例1制备的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂的体外释放曲线图。

图2是根据实施例1制备的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂与市售常释片的beagle犬体内释放曲线图。

具体实施方式

制备工艺：

1.药物树脂的制备

将阳离子交换树脂加入适量的去离子水，在搅拌下加入药物混匀，定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。

2.药物树脂的浸渍