[发明专利]水溶性三价铁碳水化合物复合物的制备

说明书

技术领域

本发明提供一种改良的使用有机次卤酸盐氧化麦芽糖糊精获得水溶性三价铁碳水化合物复合物的制备方法。具体地，本发明提供了一种制备羧基麦芽糖铁的改良的方法。

背景技术

缺铁性贫血(IDA)是一种具有潜在的严重临床后果的常见血液并发症，可能需要静脉注射补铁治疗。

羧基麦芽糖铁(FCM)是一种稳定的非葡聚糖铁配方，以大的单次剂量静脉给药来治疗IDA。它是由碳水化合物壳稳定的氢氧化铁芯组成的铁复合物。其在市场上以商品名可购买到。

羧基麦芽糖铁已被设计为提供高的铁利用率，并且比葡聚糖铁和蔗糖铁治疗对于风险预测更有益。在葡聚糖铁的情况下，关键风险是与抗葡聚糖抗体的反应，该反应导致众所周知的葡聚糖诱导的过敏反应。在蔗糖铁的情况下，负面特性包括高pH、高同渗容摩、低剂量限度和长给药持续时间。

羧基麦芽糖铁允许铁在网状内皮系统的细胞内的受控输送，并且随后递送至铁结合蛋白铁蛋白和转铁蛋白，在血清中释放大量铁离子的风险最小。

美国专利No.3,076,798公开一种制备铁(III)-聚麦芽糖复合物的方法。铁(III) -聚麦芽糖复合物优选地具有在20,000至500,000道尔顿范围内的分子量，优选地具有在30,000至80,000道尔顿范围内的分子量。

美国专利No.7,612,109公开了使用次氯酸盐水溶液可从铁(III)盐优选氯化铁 (III)的水溶液与一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的水溶液获得的水溶性铁碳水化合物复合物(羧基麦芽糖铁)。

PCT申请No.WO2011/055374公开了一种使用氢氧化铁制备羧基麦芽糖铁(III)复合物的方法。

尽管许多现有技术的方法报道了制备羧基麦芽糖铁(III)的方法，但是每种方法在产率、纯度和放大等方面都有一些限制。

发明目的

本发明的一个目的是提供一种改良的制备方法，在催化剂和相转移催化剂或其混合物，以及铁盐或氢氧化铁的存在下，使用有机次卤酸盐氧化麦芽糖糊精获得具有80 kDa至400kDa平均分子量的羧基麦芽糖铁(III)复合物。

本发明的另一个目的是提供一种改良的的制备方法，在过渡金属催化剂和相转移催化剂，与铁盐或氢氧化铁的存在下，使用有机次卤酸盐氧化麦芽糖糊精获得羧基麦芽糖铁(FCM)。

本发明的又一个目的是提供一种改良的制备方法，在作为催化剂的碱卤化物，相转移催化剂与铁盐或氢氧化铁的存在下，使用有机次卤酸盐氧化麦芽糖糊精获得羧基麦芽糖铁(FCM)，。

本发明的再一个目的是提供一种制备羧基麦芽糖铁(FCM)的方法，其中氧化在有机次卤酸盐溶液的存在下进行，其可易于从水溶液中分离并且安全处理。

发明内容

因此，本发明提供一种制备水溶性三价铁羧基麦芽糖复合物的方法，该水溶性三价铁羧基麦芽糖复合物具有80kDa至400kDa的平均分子量，该方法包括下列项的反应产物：

a)铁(III)复合物的水溶液，以及

b)以下条件下的氧化产物的水溶液：

i)至少一种麦芽糖糊精，和

ii)作为氧化剂的有机次卤酸盐

iii)在催化剂和相转移催化剂的存在下

iv)在碱性介质中

其中，在碱性介质中加入有机次卤酸盐后，将反应混合物搅拌约15分钟，

其中，在加入铁(III)复合物后，将反应混合物冷却至25-30℃，

其中，步骤b)中的反应混合物在25-30℃温度下、在2或更低的pH中进行分离，并过滤反应混合物，

其中，在加入醇溶剂后，将反应混合物在室温下搅拌约2小时。

在另外一个方面中，本发明提供了一种改良的制备羧基麦芽糖铁(FCM)的方法，该方法包括：

a)在催化剂和相转移催化剂存在下，在9至12的pH范围内和0至40℃的温度范围内，用有机次卤酸盐使至少一种麦芽糖糊精氧化以形成氧化麦芽糖糊精溶液，

b)使氧化麦芽糖糊精溶液与铁(III)复合物的水溶液接触，

c)将氧化麦芽糖糊精溶液和铁(III)复合物的pH提高为9至12范围内的值，

d)将氧化麦芽糖糊精溶液和铁(III)复合物的pH降低为4至6范围内的值，以及

e)通过向水性复合物溶液中添加乙醇来分离羧基麦芽糖铁(FCM)。

其中，在碱性介质中加入有机次卤酸盐后，将反应混合物搅拌约15分钟，