[发明专利]含有新的氧肟酸衍生物或其盐的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有新的氧肟酸衍生物或其盐的药物组合物。

背景技术

革兰氏阴性菌由于具有由革兰氏阳性菌中不存在的脂质双分子层构成的外膜，与革兰氏阳性菌相比，存在耐药性强的倾向。另外，已知革兰氏阴性菌具有多个药物外排蛋白，该药物外排蛋白与耐药性相关(Antimicrobial Resistance，2002年，3月1日，34，第634-640页)。

在革兰氏阴性菌中，特别是绿脓杆菌对各种抗菌药显示固有耐药性的倾向强。近年来，在医疗现场，对碳青霉烯类药物、喹诺酮类药物或氨基糖苷类药物等获得了耐药性的绿脓杆菌时常被分离(J.Antimicrob.Chemother.，2003年，第51卷，第347-352页)。进而，多药耐药性绿脓杆菌也被分离(Jpn.J.Antibiotics，2006年，第59卷，第5号，第355-363页)，成为世界性的大问题。

UDP-3-O-酰基-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)是担负脂质A(作为外膜构成成分的LPS的疎水性锚)的合成的酶。

脂质A的生物合成由10个阶段的反应组成，LpxC催化其第2阶段，使UDP-3-O-酰基-N-乙酰葡糖胺的乙酰基脱离(J.Biol.Chem.，1995年，第270卷，第30384-30391页)。脂质A是形成外膜所必须的成分，对革兰氏阴性菌的生存来说也是必须(J.Bacteriol.，1987年，第169卷，第5408-5415页)。LpxC是在脂质A的生物合成过程中控制速度的重要的酶之一，是脂质A的生物合成所必须的酶。因此，抑制LpxC活性的药物被强烈期待能够成为对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌、特别是耐药性绿脓杆菌有效的抗菌剂，由于其具有与以往药物不同的作用机制。

迄今为止，已知具有LpxC抑制活性的化合物(专利文献1～7)。

为了使药物发挥药效，有必要使药物在吸收部位溶解。因此，在将难溶于水的药物经口给药时，往往从消化道的吸收不充分，难以发挥药效。另外，在非经口给药、特别是静脉内给药的情况下，药物有必要以溶解的形式给药。

环糊精(以下，有时称为“CD”)或环糊精衍生物(以下，有时称为“CD衍生物”)已知可用于溶解化合物(International J.Pharmaceutics.，2013年，第453卷，第167-180页；Yakugaku Zasshi，2012年，第132卷，第1号，第85-105页)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第04/062601号小册子

专利文献2：国际公开第07/069020号小册子

专利文献3：国际公开第08/154642号小册子

专利文献4：国际公开第10/031750号小册子

专利文献5：国际公开第10/017060号小册子

专利文献6：国际公开第10/032147号小册子

专利文献7：国际公开第11/132712号小册子

发明内容

发明要解决的课题

本发明的课题在于，提供通过抑制LpxC而对以绿脓杆菌为代表的革兰氏阴性菌及其耐药性菌显示出强的抗菌活性、对水的溶解性优异的药物组合物。进而，本发明的课题在于，提供稳定性优异的含有药物组合物的液体制剂的制备方法。

解决课题的手段

在这样的情况下，本发明人等进行深入研究的结果发现，含有选自(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺(以下，有时称为“化合物A”)、(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺(以下，有时称为“化合物B”)和(2S)-N-羟基-2-((4-((4-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N’,2-二甲基丙二酰胺(以下，有时称为“化合物C”)中的氧肟酸衍生物或其盐以及增溶剂的药物组合物具有强的抗菌活性和优异的溶解性，作为药物是有用的。进而，本发明人等发现，在得到氧肟酸衍生物或其盐和增溶剂的水溶液后，根据需要，通过将所得水溶液的pH调整至3～8，能够制备稳定性优异的液体制剂，至此完成了本发明。

即，本发明提供以下内容。

[1]药物组合物，含有选自化合物A、化合物B和化合物C的氧肟酸衍生物或其盐以及增溶剂。