[发明专利]帕洛诺司琼气雾制剂及其用途

说明书

本专利申请描述了供帕洛诺司琼制剂配方，例如通过肺部呼吸系统服用的帕洛诺司琼的气雾剂制剂。还描述了制剂的用途，例如减少，消除或预防与化疗，放射治疗或手术相关的恶心和呕吐。还描述了使用吸入制剂治疗化学疗法诱发的恶心和呕吐(CINV)，放射治疗诱导的恶心和呕吐(RINV)以及术后恶心呕吐(PONV)的新方法。

技术领域

本发明涉及帕洛诺司琼细粉、帕洛诺司琼气雾制剂及其用途。

背景技术

癌症是在现代世界人类死亡的主要原因之一。化疗、放疗和手术是主要的癌症治疗方法。恶心和呕吐是这些治疗方法所引发的常见的副作用。致吐效应可能使患者推迟、甚至拒绝潜在的有效治疗方法。

帕洛诺司琼(帕洛诺司琼)是一种5-HT3受体(5-hydroxytryptamine receptors,family 3)拮抗剂，通常在化疗、放疗或手术之后用作止吐剂。帕洛诺司琼被认为能阻断化学感受器触发区的5-HT3受体。图1为帕洛诺司琼分子的化学结构图。

目前，帕洛诺司琼主要通过注射(缓慢静注或肌注)或口服给药。注射帕洛诺司琼虽然能够有效地减少或预防恶心和呕吐，但是是侵入性的、导致疼痛，且给药不便。恶心或呕吐导致的吞咽困难或者抗拒心理也很大的限制了口服帕洛诺司琼的使用和药效，特别是对于那些产生严重恶心或呕吐的患者，而他们却又恰是特别需要帕洛诺司琼药效的靶向人群。

因此，目前仍然需要有新的制剂和新的方法来完成帕洛诺司琼给药。本文所述的帕洛诺司琼制剂和方法就是直接针对这个目的。

发明内容

在一个方面，本发明提供了一种制剂，其包含帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。所述制剂拥有的细颗粒比分(FPF)至少为40％。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐为制剂总重量的约0.01％至约12％。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐为制剂总重量的约0.1％至约5％，例如制剂总重量的约0.6％，约2％或约4％。在一些实施方案中，制剂包含由细粉末和粗粉末组成的辅料。在一些实施方案中，细粉末和粗粉末是相同的物质。在一些实施方案中，细粉末和粗粉末是乳糖。在一些实施方案中，细粉末的质量中值直径小于0.1-50微米。在一些实施方案中，粗粉末的质量中值直径约为50-500微米。在一些实施方案中，细粉末和粗粉末的质量比为1：1至1：50。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的质量中值空气动力学直径(MMAD)小于5微米。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的MMAD小于3微米。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的平均粒度小于10微米。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的平均粒度小于5微米。在一些实施方案中，其药学上可接受的盐是帕洛诺司琼盐酸盐。在一些实施方案中，制剂适于吸入。在一些实施方案中，制剂适合于肺部给药。在一些实施例中，制剂用于鼻腔给药。在一些实施方案中，制剂用于口腔给药。在一些实施方案中，制剂是气雾剂的形式。在一些实施方案中，制剂是粉末的形式。在一些实施方案中，制剂的平均颗粒尺寸约为200微米或更小。在一些实施方案中，制剂的平均颗粒尺寸约为50微米或更小。在一些实施方案中，制剂包括推进剂。在一些实施方案中，制剂包含推进剂1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(P227)，2H，3H-全氟戊烷(HPFP)，或其任何组合。在一些实施方案中，制剂包含的辅料中包括半乳糖，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，海藻糖，棉子糖，麦芽糖糊精，葡聚糖，甘露醇，木糖醇或其任何组合。在一些实施方案中，制剂包含的辅料包括丙氨酸，甘氨酸，色氨酸，酪氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸或其任何组合。在一些实施例中，所述制剂包含的辅料包括失水山梨醇三油酸酯，肉豆蔻酸异丙酯，卵磷脂，油酸或油酸酯，丙二醇，月桂酸异丙酯，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，2,6-二叔丁基对甲酚(DBPC)或其任何组合。在一些实施方案中，组成制剂的溶剂为C2-6醇，多元醇，桉树脑，柠檬醛，乳酸低聚物，聚(乙二醇)或其任何组合。在一些实施方案中，制剂包含在胶囊，泡罩，或罐中。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者时，制剂显示帕洛诺司琼的AUC与静脉注射给药后获得的AUC大约相同。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者时，制剂显示帕洛诺司琼的AUC等于或高于口服给药后获得的AUC。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者时，所述制剂显示的帕洛诺司琼的AUC约为静脉给药或口服给药获得的AUC的1.5倍或更多。在一些实施方案中，所述制剂显示帕洛诺司琼的Cmax等于或小于静脉给药所获得的帕洛诺司琼的Cmax。在一些实施方案中，在肺部给药于受试者时，制剂显示帕洛诺司琼的Cmax等于或高于口服给药所获得的帕洛诺司琼的Cmax。在一些实施方案中，所述制剂显示帕洛诺司琼的Cmax约为口服给药后获得帕洛诺司琼Cmax的1.5倍或更多。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者，制剂显示帕洛诺司琼的Tmax与其在静脉给药后获得的帕洛诺司琼的Tmax大约相同。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者时，制剂显示帕洛诺司琼的Tmax等于或小于在口服给药后获得该值。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者，所述制剂显示帕洛诺司琼的Tmax约为口服给药后该值的0.5倍或更小。