[发明专利]用于治疗肌骨病的方法、化合物和组合物

说明书

相关申请

本申请要求2014年7月17日提交的美国临时申请No.62/026,006和2014年9月19日提交的美国临时申请No.62/053,035的权益。这两份申请的全部内容以引用方式全文并入本文。

本申请还涉及2014年3月15日提交的PCT申请PCT/US14/30071，所述的申请的全部内容以引用方式全文并入本文。

技术领域

本发明涉及通过使用非肽类化合物来治疗肌骨病或紊乱、以及相关状况(包括肌肉萎缩症,肌肉萎缩,肌肉功能障碍和肌肉损伤)方法、化合物和组合物，其中所述的非肽类化合物起到Mas受体激动剂的作用和/或模仿七肽血管紧张素(1-7)。

背景技术

2014年3月15日提交的PCT申请PCT/US14/30071(其全部内容以引用方式全部并入本文)提供了能够调节肾素-血管紧张素系统(在本文中还称为“RAS”)的Mas受体、并且能够部分或完全模仿内源Mas受体七肽配体Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro(称为血管紧张素1-7(在本文中还称为“A(1-7)”))的体外和体内活性的新型杂芳基非肽类化合物。本发明描述了这些化合物用于治疗导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱和状况(在本文中还称为肌骨病，以及肌肉功能障碍和肌肉萎缩疾病)的用途。

肌体中的肌肉组织的首要功能是提供力量的来源。肌肉可以分成3种类型：骨骼肌，心肌和平滑肌。骨骼肌为能够产生力的肌肉组织，并且将力转移至骨骼能够呼吸、运动和保持姿势。心肌为心脏的肌肉。平滑肌为动脉和肠壁的肌肉组织。本发明的方法和组合物主要适用于骨骼肌，并且根据A(1-7)在心功能障碍(心肌)的临床前模型中的公开的效力，本发明的方法和组合物还可以另外积极地影响平滑肌。“骨骼肌”和“多种骨骼肌”定义为与骨、肌腱和关键相互作用的肌肉。

多种肌骨病已经显示会导致肌肉力量下降。这些包括但不限于遗传性或隐性肌病(例如肌肉萎缩症)，肌肉萎缩疾病(例如可以由潜在疾病导致的萎靡不振，所述的潜在疾病例如为获得性免疫缺陷疾病[AIDS],类风湿性关节炎,癌症,肺慢性阻塞性疾病[COPD]和肝硬化之类的疾病)，肌肉萎缩或衰减的状况(例如可以由老化导致的肌肉减少症)，持久性废用(例如瘫痪、昏迷、长期卧床和ICU留住时间)，手术导致的虚弱(例如关节置换术)，药源性肌病和横纹肌溶解。这些疾病和状况的肌肉病理部分或全部地由免疫、炎症和纤维化应答介导的。能够阻断这些应答和/或刺激损伤组织再生的试剂能够减缓或逆转这些紊乱中的疾病进程。

七肽A(1-7)已经显示会积极地影响在遭受衰减的肌肉力量的疾病的患者中占优势的多种疾病状态。A(1-7)已经显示会阻断心脏纤维化和重塑，从而得到大量的减少的心肌间质纤维化和心肌肥大[Iwata et al.,2005；Grobe et al.,2007]。最近的研究推断对骨骼肌的这些作用，并且在肌肉萎缩症(在本文中还称为“MD”)、A(1-7)减少的纤维化、氧化应激和改善的肌肉力量的量度(在Dmd^mdx小鼠中与TGF-β信号传递的抑制有关)的Dmd^mdx和Sgcd-/-小鼠模型中显示[et al.,2014；Sabharwal et al.,2012]。最终，A(1-7)已经显示会促进组织再生，并通过干细胞激活而修复[Jarajapu et al.,2013；Durik et al.,2012]。

在与肌肉萎缩或萎靡不振有关的多种状况中可见升高的血管紧张素II(AngII)水平，并且凭经验显示AngII为萎缩因子[Sukhanov et al.,2011；Brink et al.,2001]。在通过微型泵长期输注AngII的小鼠中，已经显示使用A(1-7)的共处理会阻断AngII的萎缩作用[Cisternas et al.,2015]。在该研究中，在组织学上，A(1-7)共处理会防止腓肠肌纤维直径减小(单独输注AngII可见)。此外，与单独输注AngII相比，使用AngII/A(1-7)共处理会增加关于重量检验的性能[Deacon 2013]。此外，在内毒素诱导的脓毒病的小鼠模型中，在单次注射脂多糖(LPS)后，与输注媒介物的、注射LPS的小鼠相比，输注A(1-7)的、注射LPS的小鼠显示骨骼肌萎缩相似地减少(通过肌纤维直径、重量检验和分开的强直性特异性力测量)[Morales et al.,2015]。