[发明专利]一种制备1-(3，7-二氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种新的用于合成1-(3，7-二氨基- 吩噻嗪-10-基)乙酮的制备方法。

背景技术

1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮是用于制备LMTX^TM的中间体。LMTX^TM是一 种结构稳定的1-(3，7-双二甲氨基-二氨基-10H-吩噻嗪)双盐酸盐，是稳定的亚甲蓝(MTC) 还原式，是由英国TauRX制药公司开发的口服用第二代Tau蛋白聚集抑制剂(TAI)，目前仍处 于III期临床研发阶段。现有的药物仅暂时缓解阿尔茨海默症(AD)症状，不能阻止AD症状的 发展。LMTX^TM提供了一种超过现有治疗阿尔茨海默症(AD)药物的治疗方法，其亦是本品最显 著的特点。

2004年2月18日，May等人首次公开了噻嗪染料还原酶消除内皮细胞中的亚甲蓝 (MayJM，Zhi-ChaoQ，CobbCE.Reductionanduptakeofmethylenebluebyhuman erythrocytes.[J].AmericanJournalofPhysiologyCellPhysiology，2004，286(6)： C1390-C1398)，并且显示人红细胞可以顺序地还原和吸收MTC。MTC本身难以被细胞吸收，而 MTC的还原式可以通过细胞膜，其吸收速度是酶依赖性的；此文献显示MTC和MTC还原式在细 胞内富集，MTC还原式在进入细胞后被氧化为MTC发挥药效。基于MTC还原式可以顺利地进入 细胞，显示较好的生物利用度，TauRX公司希望开发出MTC稳定的还原式，即LMTX^TM。

本发明涉及到LMTX^TM中间体1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮(AcMT)(结构 式如式III)的制备方法。

目前有关LMTX^TM中间体AcMT的制备方法均以工业化的碱性亚甲蓝三水合物为原 料，经还原、乙酰化而获得，主要有以下报道：

1、专利CN200780020349报道了以10H-吩噻嗪为原料，用亚硝酸钠和醋酸制备单硝 基化合物，继续硝化制备二硝基化合物。用醋酸酐和吡啶进行N-乙酰化，通过柱色谱纯化N- 乙酰化产物，再用丙酮重结晶。用二氯化锡而水合物和乙醇还原N-乙酰化产物，得到1-(3， 7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮，即AcMT.此合成过程中所用还原剂二氯化锡毒性较大 且成本较高，不适合工业化生产。

2、专利CN200780033607首先报道了还原和乙酰化分步操作，还原剂用硼氢化钠， 还原产物收率未报道。乙酰化试剂用乙酸酐，粗品收率为53％。用20倍乙醇纯化，收率未报 道。以商购的亚甲蓝三水合物为原料，还原剂用一水合肼，经经还原、乙酰化(前两部采用一 锅法)得到中间体化合物，收率65％。

3、专利CN201180070054(P65/169)报道了还原和乙酰化一锅法合成中间体。还原 剂用一水合肼，乙酰化试剂用乙酸酐。粗品收率68.51-83.74％，之后用醋酸水溶液和甲苯 后处理纯化得精制品，收率57.09-68.51％。

发明内容

本发明的优点在于解决现有技术中的上述缺陷，改变工艺条件提供一种新的1- (3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮(AcMT)的制备方法。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

AcMT制备方法，该方法是以式I化合物为原料，在甲苯中进行还原、乙酰化反应，得 到AcMT。

本发明AcMT的制备方法，还原阶段的反应温度为65℃，反应时间为1h；乙酰化阶段 的反应温度为90℃，反应时间为2h。

本发明AcMT的制备方法，所用到的溶剂为甲苯。

本发明的有益效果：