[发明专利]双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物的抗肿瘤应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及药物化学领域，涉及抗肿瘤化合物和相应靶分子，特别是涉及双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物在制备治疗CaMKIIγ、CaMKIIδ阳性肿瘤药物中的应用。

背景技术

双苄基异喹啉类生物碱是非常重要的一类天然产物，已有多个结构明确的单体作为药品用于临床，例如：小檗胺，汉防己甲素等。小檗胺（berbamine,BBM）又称为升白胺，因其具有促进白细胞的增生作用，而用于白细胞减少病人（林传荣等，升白胺治疗化疗性白细胞减少症的临床观察，中成药，1994，16(7)，29）。此外，研究还发现小檗胺能诱导多种不同肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长。（孙鹏等，小檗胺诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡及及机制，中华实验外科杂志，2007，24(8)，957）；（吴东等，小檗胺对K562细胞体外及体内作用的实验研究，中华实验血液学杂志，2005，13(3)，373）；（董志煜等，小檗胺诱导人白血病Jurkat细胞凋亡的实验研究，中国肿瘤，2007，16（9），722）。

汉防己乙素(Fangchinoline,FAN),别名防己诺林碱是一种天然的钙拮抗剂，对多种疾病有显著的治疗效果，如具有广谱消炎抗菌作用，抗高血压、糖尿病、肝纤维化，对脑细胞具有保护作用。近年来的研究发现它还有明显的抗肿瘤作用，如对W-256，艾氏腹水癌，S-45均有显著的抑制作用，对KB细胞和Hela细胞也有抑制作用，对人体移植性肝癌7402和7405细胞株呈较强的抑制作用。有研究报道了汉防己乙素对人类结肠癌细胞系LoVo的抑制作用。实验对荷瘤裸鼠连续给药60天，结果显示，用药组与对照组相比，肿瘤明显缩小，生长减慢，微血管密度明显低于对照组。且用药期间，小鼠未出现不良反应。说明汉防己乙素具有体内抑制肿瘤的作用，而且副作用很小。（王振军等，防己诺林碱在抑制血管生成药物中的应用.[P]CN1511528A.2004-07-14.）。

汉防己甲素(tetrandrine，TTD，TE)，又叫粉防己碱，化学式（6,6’,7,12-四甲氧基-2,2’二甲基小檗胺），是从中草药防己的根块中提取的双苄基异喹啉类生物碱。汉防己甲素对宫颈癌HeLa细胞具有增殖抑制作用，研究采用MTT法检测不同浓度汉防己甲素作用不同时间对人宫颈癌HeLa细胞株的增殖抑制作用。通过流式细胞仪和激光共聚焦显微镜检测细胞凋亡情况。实验证明，汉防己甲素对宫颈癌HeLa细胞具有增殖抑制作用，且呈时间、浓度依赖性。（朱克修等，粉防己碱诱导宫颈癌细胞凋亡的定性定量研究，西安交通大学学报(医学版)，2010，31(1),102）。汉防己甲素能抑制肝癌细胞的增殖。汉防己甲素作用于肝癌细胞后，在2小时内引起活性氧的产生,随着剂量的增大，ROS产生明显增加，提示汉防己甲素可能通过干扰细胞线粒体的功能而产生活性氧，引起细胞脂质过氧化、损伤DNA分子或调节细胞凋亡相关基因而抑制肝癌细胞的增殖。(荆绪斌等，汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究，临床肝胆病杂志，2002，18(6),366)。此外报道了体外汉防己甲素对人神经母细胞瘤TGW有明显的生长抑制作用。研究显示，随着剂量的增大，抑制作用逐渐增强，随着作用时间的延长抑制作用也明显增强，有着良好的剂量时间相关性（李巍松等，临床儿科杂志，汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TDW凋亡作用的实验研究，2006，24（6）,512）。

综上所述，双苄基异喹啉类生物碱小檗胺，汉防己甲素，汉防己乙素等具有明确抗肿瘤效应，但其作用确切靶分子及其分子机制迄今不详，严重阻碍这些化合物临床适应症的选择。

发明内容

本发明的目的是提供双苄基异喹啉生物碱及其衍生物在制备治疗CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶表达阳性的肿瘤的药物中的应用。所述肿瘤特别选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、宫颈癌、神经胶质瘤、食管癌、前列腺癌等。

优选双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物为小檗胺及其衍生物。

优选双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物为汉防己甲素及其衍生物。