[发明专利]芳基哌嗪衍生物Ⅰ及其盐、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学、药物先导化合物的发现领域，具体涉及一类新型芳基哌嗪衍生物、其制备方法和在抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

前列腺癌(PCa)是在男性中很常见的一种疾病，在男性致死性癌症中居第二位，其发病率及死亡率仅次于肺癌(Cancer Metast.Rev,2005,12,631；CA-Cancer J.Clin,2012.62,10)。PCa在欧美国家的发生远远高于中国，日本等东亚国家，而现在我国前列腺癌的发病率也呈增长的趋势(临床肿瘤学杂志,2013,18,330)，前列腺癌已成为全球性的问题(Int.J.Cancer,1984,33,223)。

临床上，局限性疾病可以通过手术或放射疗法切除或破坏癌细胞来治愈。然而，转移性前列腺癌不能治愈并且雄激素切除疗法成为标准疗法。尽管单独使用各种化学治疗药物或与放射治疗结合来治疗晚期患者，但是对前列腺癌没有任何一种传统的癌症治疗方法是非常成功的。其它研究显示：一旦肿瘤细胞成为激素抵抗性，对于激素不敏感性前列腺癌来说，标准的细胞毒试剂几乎不能提高治疗结果或存活率，尽管它们在一定程度上可以缓解病人的疼痛。因此，发明和开发更有效、安全的抗前列腺癌药物是迫切的。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的芳基哌嗪衍生物及其盐。

本发明的另一目的是提供上述新型的芳基哌嗪衍生物及其盐的制备方法。

本发明的再一目的是提供新型的芳基哌嗪衍生物在抗肿瘤药物中的用途。

本发明新型的芳基哌嗪衍生物具有下述通式(Ⅰ)的结构：

其中：

R₁＝H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF₃、CN、酰基、酯基；

R₂＝H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF₃、CN、酰基、酯基；

R₃＝H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF₃、CN、酰基、酯基；

R₄＝H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF₃、CN、酰基、酯基；

R₅＝H、直连或支链烷基、直连或支链烷氧基、CF₃、CN、酰基、酯基；

本发明所述的芳基哌嗪衍生物通过下述方法制备：首先原料4-(溴乙烷)苯乙酸(1)被硼烷二甲基硫醚络合物还原成中间体2，其次中间体2在碱催化下与糖精钠反应得到中间体3，再次中间体3在碱催化下与对甲苯磺酰氯反应生成羟基保护的中间体4；最后中间体4与相应芳基哌嗪类化合物发生亲核取代反应得到相应的化合物5-14；

本发明上述化合物经初步药理学研究，体外抗肿瘤实验，结果显示：一些化合物表现良好的抗肿瘤活性，可研制开发新型的抗肿瘤药物。

本发明的优选化合物具有下述化合物5、6、7、8、9、10、11、12、13、14的结构:

本发明中间体2的制备过程如下：

中间体2的制备工艺包括：

4-(溴乙烷)苯乙酸在常温下与硼烷二甲基硫醚络合物(BMS)反应得到中间体2。本发明中间体3的制备过程如下：

中间体3的制备工艺包括：

2-(4-(bromomethyl)phenyl)ethanol(中间体2)在碳酸钾催化下，与糖精钠反应得到中间体3)。

本发明中间体4的制备过程如下：

中间体4的制备工艺包括：

中间体3在三乙胺催化下，与对甲苯磺酰氯反应得到中间体4。

本发明化合物5-14的制备过程如下：

化合物5-14的制备工艺包括：

中间体4与相应芳基哌嗪类化合物反应得到化合物5-14

本发明所述芳基哌嗪衍生物的盐由下列Ⅱ表示：

其中HX为生理上可接受的酸