[发明专利]一种可用于治疗骨转移癌的氧化还原敏感骨靶向胶束

权利要求书

1.一种用于治疗骨转移癌的氧化还原敏感骨靶向胶束，其特征是以阿仑膦酸钠(ALN)为骨靶向配基，以分子量5000的葡聚糖(DEX_(5K))为亲水材料，以十四胺(MA)为疏水材料，以3,3二硫二丙酸(DPC)为交联剂合成MA-DEX_(5K)-ALN，以阿霉素(DOX)为模型药物，制备出兼有主动骨靶向及对肿瘤细胞微环境有特异性响应的纳米胶束DOX@MA-DEX_(5K)-ALN；

具体制备方法如下：

(1)二硫二丙酸-阿仑膦酸钠(DPC-ALN)的合成方法

①在20mL的1,4二氧六环中加入2.4mmol的DPC 501.1mg，4.8mmol的EDCI 916.8mg，搅拌30min，然后加入5.0mmol的NHS 575.2mg以及150μL的TEA，继续搅拌活化3h；②在20mL的蒸馏水中加入1.2mmol的ALN 325.6mg，充分溶解后，分三批次缓慢滴加入上述反应液，在反应过程中，缓慢滴加0.2M NaOH使反应液的pH值稳定维持在7.0左右，2小时后继续滴加0.2M NaOH使pH调成9.0，继续反应过夜，反应结束后旋干溶剂，固体用大量二氯甲烷反复润洗三次，甲醇润洗三次，得产物；

(2)二硫二丙酸-十四胺(DPC-MA)的合成方法

在20mL的1,4二氧六环中加入2.4mmol的DPC 500mg，4.8mmol的EDCI 916.8mg，搅拌30min，然后加入5.0mmol的NHS 575.2mg以及150μL的TEA，继续搅拌活化3h，随后在反应液中加入1.3mmol的MA 217.6mg，室温反应12h，TLC监测反应，结束反应后，过柱分离，其中展开剂以体积比计为：二氯甲烷:甲醇＝10:1；

(3)葡聚糖_(5K)-3,3二硫二丙酸-十四胺(DEX_(5K)-DPC-MA)的合成方法

称取一定量的DPC-MA、EDCI、NHS和TEA依次溶于30mL的DMSO中，充分溶解后加入一定量的DEX_(5K)，室温反应12h，结束反应后，过滤反应液，得淡黄色澄清液体，滤液用大量二氯甲烷沉淀，并反复用二氯甲烷清洗沉淀，甲醇润洗沉淀三次，最后将沉淀溶于少量蒸馏水中透析冻干，即得DEX_(5K)-DPC-OA；

(4)十四胺-3,3二硫二丙酸-葡聚糖_(5K)-3,3二硫二丙酸-阿仑膦酸钠(MA-DPC-DEX_(5K)-DPC-ALN)的合成方法

称取一定量的DPC-ALN、EDCI、NHS和TEA依次溶于40mL的DMSO中，充分溶解后加入一定量的DEX_(5K)-DPC-MA，油浴60℃反应48h，反应结束后透析冻干即得MA-DPC-DEX_(5K)-DPC-ALN，缩写为MA-DEX_(5K)-ALN；

(5)MA-DEX_(5K)-ALN载阿霉素(DOX)胶束的制备

称取3mg DOX·HCl于4mL DMSO中，再加入3μL的TEA，在60℃油浴中避光磁力搅拌1h使其充分溶解，加10mg的MA-DEX_(5K)-ALN于制备液中，持续搅拌2h后缓慢滴加蒸馏水32mL，继续搅拌12h；将上述混合液装入分子截留量为2000的透析袋中，透析48h，每6h换一次水，透析后冷冻干燥得聚合物载药胶束。