[发明专利]一种降钙素口服肠溶组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种降钙素的口服药物组合物，包括口服肠溶药物组合物及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症是一种骨代谢异常引起的骨病，属代谢性骨病之一。骨代谢异常是由破骨细胞骨吸收活性与成骨细胞骨形成活性所构成的骨重建机制失去平衡所致，在骨重建过程中骨量过多流失，并损害骨结构。

降钙素是一种由32个氨基酸构成的多肽。临床上常用于骨代谢疾病的治疗，特别是骨质疏松症的治疗。降钙素可以抑制钙从骨头中的流失，并加速尿液中钙元素的排泄。降钙素主要是通过调节破骨细胞和成骨细胞的活性，抑制骨吸收，促进骨矿化，从而促进骨的形成，以达到减少骨质流失的目的。在所有种类的降钙素中，鲑鱼降钙素是临床上使用最多的一种降钙素，因为其具有很好的降血钙作用及镇痛作用。

目前市场上已有降钙素的注射液和喷鼻剂上市，但注射液的患者依从性差，给患者造成痛苦，而喷鼻剂会对鼻粘膜产生刺激。

发明内容

本发明公开了一种降钙素口服肠溶制剂，原料易得，制备方法简单，生物利用度高，同样剂量下，本发明口服肠溶制剂药效高于注射剂。

为了增加降钙素在肠中的吸收，发明人试图添加吸收促进剂来达到目的，在对柠檬酸、水杨酸、胆酸盐、N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-水杨酰基-8-氨基辛酸、环糊精等多种吸收促进剂试验后发现，在降钙素的肠溶组合物中添加N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)效果明显好于其他的吸收促进剂，使降钙素在肠道中吸收更好，血钙显著降低，可以有效提高降钙素在肠道的吸收。表1和表2是部分药效学试验及结果。

实验方法：SD大鼠禁食12小时后，背位固定于鼠板上，将鼠板竖立于桌上，用镊子将大鼠舌头往外拉，至食道暴露，将一粒肠溶或结肠溶胶囊放在食道口，用镊子将胶囊沿食道往下轻推，直至胶囊看不到，拿走镊子同时给以几滴水，帮助大鼠在清醒状态下将胶囊吞服。过一分钟观察大鼠食道，确定胶囊被吞下后，将固定的大鼠松开。分别于给药前和给药后0.5,1,1.5,2,4,8,12,24,36h分钟取血0.2ml，12000转/分离心3分钟，分离取血清20μL待测。以甲基百里酚蓝比色法测定血浆中钙离子的浓度，以皮下对照组。每粒胶囊中含0.3mg鲑鱼降钙素吸收促进剂5-CNAC高、中、低剂量组的配比为1:200(sCT:5-CNAC)、1:100(sCT:5-CNAC)、1:50(sCT:5-CNAC)；柠檬酸钠配比为1:20(sCT:AC)；环糊精配比为1:5(sCT:CD)。

表1大鼠口服含不同剂量的5-CNAC降钙素肠溶胶囊后的药效学参数(n＝3)

表2大鼠口服含有不同吸收促进剂的降钙素肠溶胶囊后的药效学参数(n＝3)

试验结果表明：本发明研制的降钙素口服肠溶制剂的吸收促进剂5-CNAC高、中、低三个比例都能产生降血钙的作用，在12小时内分别能将大鼠血钙降至初始水平的47.4±3.1％，52.7.±5.2％和57.1±13.2％，并且随着吸收促进剂比例的提高，药效也有不同程度的增强，但是5-CNAC各剂量组间没有明显的差异(P>0.05)，说明在预设剂量(0.3mg)下的降钙素与吸收促进剂(5-CNAC)的比例在一定范围内降血钙效果没有明显差异。但是相较于柠檬酸组和环糊精组，5-CNAC对降钙素的促口服吸收效果和降血钙效果有明显的提高。相比于实验室之前所做其它种类的吸收促进剂(如柠檬酸、环糊精等)的研究5-CNAC的使用，延长了药效维持时间，通过计算得到其相对生物利用度约为33.03％，由此可见明显提高了降血钙的效果。

本发明所述的降钙素优选鲑鱼降钙素。

降钙素与5-CNAC的重量比优选：1:1～1:300。

进一步优选的重量比是：1:10～1:200。

本发明可以直接将降钙素和吸收促进剂5-CNAC灌装入空的肠溶胶囊中，也可以添加药学上常用的辅料，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。还可以按药学上常用的方法通过添加肠溶材料后制粒压片或制粒后灌装入普通胶囊中，或制备成肠溶微丸，还可以将降钙素和吸收促进剂混合后添加药学常用的辅料制成片剂后包肠溶薄膜衣。

本发明组合物优选的剂型是肠溶胶囊、肠溶片或肠溶微丸。

每单位制剂中优选含降钙素0.03～3mg。

具体实施方式

实施例1