[发明专利]小檗碱衍生物的合成及其在制备抗肿瘤药物和协同阿霉素抗肿瘤药物组合物中的应用

说明书

【技术领域】

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用，以及小檗碱衍生物与阿霉素构成的药物组合物及其用途。

【背景技术】

恶性肿瘤常称癌症，是严重威胁人类健康的多发病和常见病。目前治疗恶性肿瘤的主要三大方法包括化学治疗(简称化疗)、外科手术治疗和放射治疗。应用传统细胞毒类抗肿瘤药或抗癌药进行化疗在肿瘤的综合性治疗中仍占据了相当重要的地位。部分恶性肿瘤如绒毛膜上皮癌、恶性淋巴癌等可能通过化疗治疗得到治愈，近年来兴起的靶向治疗为我们治愈癌症提供了新的方法和思路，然而面对90％以上实体瘤的治疗目前仍未能达到令人满意的疗效。影响化学治疗效果两大原因为：首先是药物的毒性反应过大，其次是对治疗药物产生了耐药性。细胞毒类化疗药由于对肿瘤细胞选择性的缺乏，在对肿瘤细胞产生杀伤的同时，对正常组织细胞也会产生不同程度的损伤作用。并且毒性反应的大小成为肿瘤化疗时药物用量受限的关键因素。

阿霉素又称多柔比星，为蒽环类抗生素，能嵌入DNA碱基之间，并紧密结合在DNA上，阻止RNA转录过程，抑制RNA的合成，也能阻止DNA的复制。S期细胞对它更为敏感。属于细胞周期非特异性药物。阿霉素抗瘤谱广，疗效高，在临床上被广泛用于多种肿瘤的治疗。主要作用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胧癌等。但其使用后较大的不良反应制约了它的应用前景与范围。最严重的毒性反应为可引起心肌退行性病变，心肌间质水肿和心脏毒性。此外，还有消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等不良反应。

从天然产物中挖掘活性成分并对其进行结构改造与修饰，是研究者们开发新药的重要途径之一。目前临床使用的各类药物中，许多都来自天然产物或它们的衍生物。小檗碱是从中草药黄连等植物中提取分离得到的一类异喹啉类生物碱，在传统中医里被长期用于治疗由细菌感染引起的胃肠道疾病。近年来研究发现小檗碱及其衍生物药理功能十分丰富，如抗疟、抗菌、抗肿瘤、抗心律失常、降糖、调脂等。在抗肿瘤作用方面小檗碱对多种肿瘤的增殖都有抑制作用，该类化合物可抑制K562(人血癌细胞)、YES(食管癌细胞)、HepG2(肝癌细胞)、colon26/colon20(结肠癌细胞)、SGC-7901(人胃癌细胞)等多种肿瘤细胞的生长；能促进HL60(人早幼粒白血病细胞)、MGC-803和SGC-7901(人胃癌细胞)的分化；能诱导MGC-803和BGC-823人胃癌细胞凋亡。对于小檗碱9位取代衍生物的研究，一直是小檗碱衍生物研究的热点。许多研究者发现小檗红碱(小檗碱9位的甲氧基被羟基取代)本身也具备一定的抗肿瘤活性，但因其对正常细胞的毒性较大影响了它开发作为抗肿瘤药物的潜力。本专利对小檗碱9位进行新型侧链结构修饰，发现了一类新型小檗碱衍生物具有单独和协同阿霉素抗肿瘤的作用。

中国专利文献CN：201010558160.X，公告日2012年7月18日公开了小檗碱和阿霉素混合制剂在制备抗阿霉素性心功能障碍或抗肿瘤药物中的应用。这种混合制剂对阿霉素性心肌毒性有一定的抑制作用，但小檗碱和阿霉素单独使用抗肿瘤的作用并不明显。

然而，阿霉素对机体有毒副作用，因此，提高小檗碱单独和协同阿霉素抗肿瘤的作用，以达到增效减毒的目的是十分必要的。

【发明内容】

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供具有较好的抗肿瘤活性的小檗碱衍生物。

本发明的再一的目的是，提供上述小檗碱衍生物的制备方法。

本发明的另一的目的是，提供上述小檗碱衍生物的用途。

本发明的第四个目的是，提供一种抗肿瘤的组合物。

本发明的第五个目的是，提供所述的抗肿瘤的组合物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种小檗碱衍生物，结构通式为：

其中，R为烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、杂环甲基或取代杂环甲基；