[发明专利]小檗碱衍生物的合成及其在制备抗肿瘤药物和协同阿霉素抗肿瘤药物组合物中的应用有效

专利信息
申请号: 201410361037.7 申请日: 2014-07-22
公开(公告)号: CN104119330A 公开(公告)日: 2014-10-29
发明(设计)人: 曹永兵;孙青*;金鑫;李新民 申请(专利权)人: 中国人民解放军第二军医大学;上海迪亚凯特生物医药科技有限公司
主分类号: C07D455/03 分类号: C07D455/03;A61K31/704;A61K31/4375;A61K31/444;A61K31/4709;A61K31/513;A61P35/00
代理公司: 上海卓阳知识产权代理事务所(普通合伙) 31262 代理人: 巫蓓丽
地址: 200433 *** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 小檗碱 衍生物 合成 及其 制备 肿瘤 药物 协同 阿霉素 组合 中的 应用
【权利要求书】:

1.一种小檗碱衍生物,其特征在于,所述小檗碱衍生物结构通式为:

其中R为烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、杂环甲基或取代杂环甲基。

2.根据权利要求书1所述的小檗碱衍生物,其特征在于,

所述烷基为具有1~20个碳原子的直链或支链烷基或者环烷基,或者末端有取代的烷基;

所述取代苄基的取代基位于邻、间或对位,取代为单取代或多取代,所述取代基为卤素,或为1~6个碳原子的直链或支链烷基,或为1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷基,或为1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,或为1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,或为亚甲二氧基,或为3~6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基,或为氰基,或为硝基,或为1-4个碳原子的酰氧基,或为氨基,或为羟基,或为1-萘基,或为2-萘基,或为苯基或取代苯基;

所述取代苯基中的取代基位于邻、间或对位,取代为单取代或多取代,所述取代基为卤素,或为1~6个碳原子的直链或支链烷基,或为1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷基,或为1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,或为1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,或为亚甲二氧基,或为3~6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基,或为氰基,或为硝基,或为1~4个碳原子的酰氧基,或为氨基,或为羟基,或为1-萘基,或为2-萘基,或为苄氧基或取代苄氧基;

所述杂环甲基或取代杂环甲基中的杂环为五元或六元单杂环,或为五元或六元稠杂环,或为苯基或取代苯基,所述取代基为苄氧基或取代苄氧基,或所述取代基为杂环甲氧基或取代杂环甲氧基,所述杂环为五元或六元单杂环以及五元或六元稠杂环,所述取代杂环中的取代基位于邻、间或对位,取代为单取代或多取代;所述取代杂环中的取代基为卤素,或为1~4个碳原子的直链或支链烷基,或为1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,或为1~4个氟原子取代的1~4个碳原子的直链或支链烷基,或为1~4个氟原子取代的具有1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,或为亚甲二氧基;或为具有3~6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基;或为氰基;或为硝基;或为1-4个碳原子的酰氧基;或为氨基;或为羟基;或为苯基;或为2-萘基;或为1-萘基。

3.根据权利要求书1所述的小檗碱衍生物,其特征在于,

所述烷基为具有12~20个碳原子的烷基;

所述取代苄基中的取代基为3~4个碳原子的烷基,或为2~3个氟原子取代的具有1~2个碳原子的烷基,或为1~3个碳原子的烷氧基,或为1~4个氟原子取代的1~2个碳原子的烷基;

所述取代苯基中的取代基为3~4个碳原子的烷基,或为2~3个氟原子取代的具有1~2个碳原子的烷基,或为1~3个碳原子的烷氧基,或为1~4个氟原子取代的1~2个碳原子的烷基;

所述取代杂环甲基中的取代基为3~4个碳原子的烷基,或为1~3个碳原子的烷氧基,或为2~3个氟原子取代的1~2个碳原子的烷基,或为2~4个氟原子取代的3~4个碳原子的烷基。

4.根据权利要求书1所述的小檗碱衍生物,其特征在于,

所述烷基为具有13~18个碳原子的烷基;

所述取代苄基中的取代基为异丙基,或为叔丁基,或为三氟甲基,或为甲氧基,或为乙氧基,或为三氟甲氧基;

所述取代苯基中的取代基为异丙基,或为叔丁基,或为三氟甲基,或为甲氧基,或为乙氧基,或为三氟甲氧基;

所述取代杂环甲基中的取代基为异丙基,或为叔丁基,或为甲氧基,或为乙氧基,或为三氟甲基,或为四氟丙氧基。

5.权利要求书1-4任一所述的小檗碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

6.权利要求书1-4任一所述小檗碱衍生物的制备方法,其特征在于,包括下述步骤:

第一步:氯化小檗碱发生脱甲基反应生成氯化小檗红碱;

第二步:氯化小檗红碱在缚酸剂条件下,于溶剂中与炔丙基氯发生亲核取代反应生成中间产物,所述的中间产物的结构式为:

第三步:中间产物与取代叠氮化物发生环合反应生成所述的小檗碱衍生物。

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