[发明专利]选择性孕激素受体调节剂的固体分散体

说明书

本发明的主题是固体分散体，其包含选自选择性孕激素受体调节剂、其代谢物及它们的混合物的活性成分和可药用聚合物赋形剂。本发明还涉及包含所述固体分散体的药物组合物及其治疗用途。

技术领域

本发明涉及选择性孕激素受体调节剂(SPRM)的新颖盖伦制剂形式，更具体地涉及固体分散体及含有所述盖伦制剂形式的药物组合物。

背景技术

乙酸乌利司他(缩写为UPA)对应于17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(IUPAC命名)且具有以下化学式：

其合成尤其描述在专利EP 0 422 100和专利申请EP 1602 662中。

乙酸乌利司他为合成的选择性孕激素受体调节剂(SPRM)。借助于其对孕激素受体的作用，乙酸乌利司他能够通过抑制或延迟排卵而发挥避孕的作用。临床研究已经表明以30mg的单剂量施用的乙酸乌利司他当在无防护或防护不当的性交之后的120小时内施用时使得可以防止不必要的妊娠(Glasier等，Lancet.2010,375(9714):555-62；Fine等，ObstetGynecol.2010,115:257-63)。乙酸乌利司他因此被批准作为紧急避孕药且在欧洲在商品名称下销售。

乙酸乌利司他的其它治疗应用已经在现有技术中提出。最新临床试验表明长期施用乙酸乌利司他(以每日5mg或10mg)可以显著降低与子宫纤维瘤相关的症状并提供大于参考治疗、即亮丙立德乙酸盐的治疗益处(Donnez等，N Engl J Med.2012；366(5):421-32.)。基于这些临床试验，欧洲药品管理局(EMA)在2012年2月批准了用于手术前治疗与子宫纤维瘤相关的症状的专用产品(5mg乙酸乌利司他)。

目前销售的药物组合物包含以微粉化形式的乙酸乌利司他。

专用产品以包含与以下赋形剂组合的5mg微粉化乙酸乌利司他的无包衣片剂的形式提供：微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲纤维素钠、滑石粉和硬脂酸镁。

就其本身而言以包含30mg微粉化乙酸乌利司他和以下赋形剂的无包衣片剂的形式提供：乳糖单水合物、聚维酮K30、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。

类似的药物组合物还描述在国际申请WO 2010/066749中。

适合施用例如乙酸乌利司他的选择性孕激素受体调节剂的新盖伦制剂形式的研发对于其治疗和避孕用途仍然是一项主要挑战。

在这方面，目前，需要包含例如乙酸乌利司他的选择性孕激素受体调节剂且具有合适释放性质和合适生物利用度的供选的药物制剂。

发明内容

本发明的一个主题是固体分散体，其包含：

-活性成分，其选自选择性孕激素受体调节剂、其代谢物及它们的混合物，和

-可药用聚合物赋形剂，优选选自聚乙二醇、N-乙烯基吡咯烷酮聚合物和共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物、纤维素和纤维素衍生物。

所述活性成分优选选自17α-乙酰氧基-11β-[4-N-甲基氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-[4-氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物。

在另一实施方式中，所述可药用聚合物赋形剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物及其混合物。

根据本发明的固体分散体可通过以下特征中的一种或多种表征：

-所述活性成分为乙酸乌利司他，