[发明专利]脉络膜血管新生的疫苗疗法

说明书

本申请是申请日为2008年02月15日，申请号为200880012298.0（国际申请号为PCT/JP2008/052487），名称为“脉络膜血管新生的疫苗疗法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于由脉络膜新生血管形成导致的疾病(新生血管性黄斑病变)的治疗和/或预防的药剂。此外，本发明还涉及脉络膜新生血管形成的抑制剂。

背景技术

起因于脉络膜新生血管形成(CNV)的渗出型老化相关性黄斑变性(AMD)在发达国家中是导致高度视力障碍的主要原因之一。目前已得到的证据显示，血管内皮生长因子(VEGF)在CNV的发生中扮演中心角色。例如有报告称，抑制VEGF产生的化合物或抑制VEGF信号传导途径的化合物可以抑制CNV。此外，有报告称，与包含光线力学疗法在内的传统治疗方法相比，抗VEGF抗体显示出更高的治疗有效性。因而，近年来抗VEGF药物成为针对CNV的药物疗法的主要选择。

VEGF信号传导是由两种受体酪氨酸激酶即VEGFR-1和VEGFR-2介导的。上述任何一种受体均在人CNV膜或实验小鼠CNV膜上表达。然而，关于CNV中VEGFR-1信号传导途径的作用依然存在争议。例如某项研究报告称，通过口服施用抗体、基因敲除、siRNA来抑制VEGFR-1信号传导，从而抑制了CNV。此外，其它研究报告称，在眼内，通过VEGF或作为VEGFR-2配体的胎盘生长因子1(PIGF1)活化VEGFR-1，导致VEGFR-2被SPARC活化，结果导致CNV被活化。

另一方面，关于VEGFR-2，普遍接受的观点是VEGFR-2信号传导的活化可促进CNV增殖。即可以认为：通过全身施用或局部施用抗VEGFR-2药或VEGFR-2抗体，玻璃体内施用siRNA等以VEGFR-2为靶标的新生血管形成抑制策略，可以抑制VEGFR-2的信号传导，从而也抑制CNV增殖。

然而，现在可利用的抗VEGF药物存在必须以4周～6周间隔反复进行注射的问题。此外，罹患眼内炎或视网膜剥离等严重合并症的风险较高。因而，需要确立一种用于替代现有的抗VEGF药物的新治疗方法。

已知在肿瘤组织中，使用了人VEGF受体2来源的肽的疫苗诱导出细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，该细胞毒性T淋巴细胞对表达VEGFR-2的内皮细胞显示强力的细胞毒性(专利文献1)。然而，能够在脉络膜中诱导出细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的疫苗的存在是未知的。此外，与其他组织一样，在脉络膜新生血管形成的机制也存在许多不明之处。

本发明的现有技术文献如下。

专利文献1:WO/2004/024766

发明内容

发明所要解决的问题

本发明正是鉴于上述情况而完成的，本发明所要解决的问题是提供一种以已知与脉络膜新生血管形成相关的蛋白质之一VEGFR-2为靶标的、用于治疗和/或预防由脉络膜新生血管形成导致的疾病(新生血管性黄斑病变)的药剂。此外，本发明的课题是提供一种脉络膜新生血管形成的抑制剂。

解决问题的方法

本发明人在解决上述课题的过程中，注意到已知与脉络膜新生血管形成相关的一种蛋白质——VEGFR-2。具体地，本发明人等尝试了将以VEGFR-2衍生肽为抗原的疫苗施用于表达人HLA-A*0201的模型小鼠(A2/Kb转基因小鼠)，并对该疫苗的效果进行确认。结果，本发明人发现，以该肽为抗原的疫苗可抑制脉络膜新生血管形成。

关于脉络膜新生血管形成与VEGF之间的关联已经有许多报告。然而，与其他组织一样，在脉络膜新生血管形成的机制也存在许多不明之处，VEGFR-1、VEGFR-2在新生血管形成中起怎样的作用尚未阐明。特别是尽管已经有关于将VEGFR-1、VEGFR-2应用于针对肿瘤的疫苗疗法的报告，但还没有关于将其应用于针对脉络膜新生血管的疫苗疗法的报告。这表明，本领域技术人员认为，尽管已知VEGFR-1、VEGFR-2来源的肽疫苗可抑制脉络膜以外的新生血管，但在脉络膜中未必会显示相同效果。其中，本发明人等在众多候选当中选择VEGFR-2作为靶标，进行了实验。结果发现，以VEGFR-2衍生肽为抗原的疫苗能够抑制脉络膜中的新生血管。而且还发现：以VEGFR-2衍生肽为抗原的疫苗，不仅对重症患者有效，而且对属于视力比较良好的早期病例的患者也是有效的。即，本发明提供以下的〔1〕～〔36〕。

用于治疗和/或预防由脉络膜新生血管形成导致的疾病(新生血管性黄斑病变)的药剂，其含有下述(a)～(c)中任一项的肽中的至少1种作为有效成分：