[发明专利]糖苷化紫杉烷类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于合成糖化学以及药物化学领域，具体而言，本发明涉及一类新颖的糖苷化紫杉烷类化合物及其制备方法。

背景技术

多种天然产物(如多酚类、萜类、多环抗肿瘤抗生素、核苷类化合物、大多数生物活性的蛋白质)均含有糖苷片段，对多种分子进行人工糖苷化修饰后发现了增强的或改变的理化性质或生物活性。这些信息提示：通过对现有的生物活性化合物或含有优势骨架的化合物结构进行以多样性为目标的糖苷化修饰，有可能成为发现新型生物活性化合物的新颖和高效的手段。

紫杉烷类化合物主要包括紫杉醇（paclitaxel）、多西紫杉醇（docetaxel）和卡巴他赛（cabazitaxel）等，它们具有良好的抗肿瘤活性，在临床上用于治疗多种恶性肿瘤，包括肝癌、肠癌(例如大肠癌)、乳腺癌、头颈部癌、肺癌(例如小细胞肺癌)、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌等。但其水溶性差，妨碍了制剂的使用。为解决其水溶性问题，已开发了多种制剂手段以及结构改造方案。结构改造方案主要包括在紫杉烷类化合物的羟基上衍生出氨基酸片段、亲水多羟基短链片段以及糖片段等，增加其水溶性。对紫杉醇的beta-氨基葡萄糖苷化修饰已经产生了水溶性明显提高，且生物活性良好的新结构。但紫杉醇类化合物结构复杂，对多种化学转化条件极为敏感，利用现有糖苷化反应条件对其进行糖苷化修饰的收率较低，副产物较多；同时还要求使用多步保护和脱保护反应，总收率更低。因此迄今只有少量的糖苷化紫杉醇见诸报道(参见M.F.Holick,H.Ramanathan,A&D Bioscience,Inc.,WO2003086312A2,2003;b)M.Mitsukuchi,H.Wada,Y.Sekiguchi,C.Yokoo,K.Hatayama,WO9606852A1,1996)，多西紫杉醇(docetaxel)的糖苷化产物尚未见诸报道。紫杉醇和多西紫杉醇的结构如下式所示：

糖苷化反应通常由含有1-离去基和保护基的糖苷化试剂与将要被糖苷化的羟基化合物在缚酸剂、催化剂或促进剂的作用下完成。下表简要概括了现有技术中常用的糖苷化反应的试剂种类，并列出了这些方法的缺点。

上表中的最后一栏，以碘代糖苷作为糖苷化试剂，常用DIPEA作为缚酸剂，用于除去反应中释放出的HI，同时加入TBAI，可以促进反应的进行(见a)M.J.Hadd,J.Gervay,Carbohydrate Research1999,320,61-69;b)P.J.Meloncelli,A.D.Martin,T.L.Lowary,Carbohydrate Research2009,344,1110-1122.)。该反应的条件已经较为温和，但我们在实验中发现，DIPEA等碱的存在还是有可能对高度敏感的生物活性分子具有破坏作用。

由此可见，现有技术中的糖苷化方法并不适用于如紫杉醇或多西紫杉醇等高度敏感的生物活性分子的糖苷化修饰，因此仍需要一种反应条件温和、步骤简便的糖苷化方法以制备并分离纯化具有更好的溶解度的生物活性分子，尤其是糖苷化紫杉醇和糖苷化多西紫杉醇。

发明内容

本发明的一个目的为提供一类式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇：

其中，R为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基；R’为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基；

所述吡喃糖基为D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-吡喃甘露糖基、D-或L-吡喃半乳糖基、D-或L-吡喃N-乙酰基半乳糖胺基、D-或L-吡喃N-乙酰基葡萄糖胺基、D-或L-吡喃鼠李糖基、或者D-或L-吡喃岩藻糖基；

所述呋喃糖基为D-或L-呋喃核糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、D-或L-呋喃木糖基、D-或L-呋喃来苏糖基、或者D-或L-2-脱氧呋喃核糖基；

所述寡糖基为D-吡喃葡萄糖基-beta-(1→4)-D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖基-alpha-(1→4)-D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃甘露糖基-alpha-(1→4)-D-吡喃甘露糖基、D-吡喃甘露糖基-beta-(1→4)-D-吡喃甘露糖基、或D-吡喃（2-O-氨基甲酰基）甘露糖基-alpha-(1→4)-L-吡喃古洛糖基。

本发明另一个目的为提供制备式I和式II化合物的方法，所述方法按照如下反应式1进行：

反应式1

步骤a：在烯烃、分子筛和溶剂的存在下，使化合物A与紫杉醇反应，获得B取代的紫杉醇衍生物；