[发明专利]一种利格列汀组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利格列汀药物组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病在人类历史中并不是一个陌生的疾病，几千年前的文献古籍中就已有“消渴每发即小便至甜”的描述．但古人对糖尿病一直没有行之有效的治疗方法，直到1922年胰岛素首次应用．使糖尿病的治疗取得了突破性的进展。

在胰岛素应用后的几十年内．糖尿病的治疗药物有了井喷似的发展并且出现了治疗2型糖尿病的口服药物。这使尚存部分β细胞功能的患者摆脱了注射胰岛素的痛苦。这其中包括促进胰岛素分泌的磺脲类药物（如格列喹酮）和格列奈类药物（如瑞格列奈）、减少肝糖输出的双胍类药物、延缓碳水化合物吸收的α-糖苷酶抑制剂和增加胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类等一系列药物。

然而，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）指出，尽管T2DM患者虽然在确诊后通过饮食控制和药物治疗，可在一段时间内控制血糖水平，但其胰岛β细胞功能仍会继续恶化。随着时间的推移，患者需要接受不同降糖机制药物的联合治疗，并最终改用胰岛素来降低血糖。

这一无奈现状亟需新型糖尿病药物来加以改观。近年来，以GLP-1（胰升糖素肽1）为靶点的新型糖尿病药物引起了人们的关注。这类激素可有效增强胰岛素分泌，维持血糖水平，还能够抑制胰高血糖素的释放，降低餐后肝糖输出。不过机体内存一种跨膜丝氨酸蛋白酶（DPP-4），可迅速降解天然GLP-1，使其丧失生物学活性。DPP-4抑制剂藉此应运而生，其可通过抑制DPP-4的活性，延长GLP-1的生理活性持续时间，进而达到稳定血糖的目的。提示促进胰岛β细胞再生和抑制β细胞凋亡的良好前景。

目前已有数种DPP-4抑制剂类药物获准用于T2DM患者的治疗。利格列汀（欧唐宁）?是其中的一名新成员。该药物是勃林格殷格翰公司研发的一种强效、选择性DPP-4抑制剂。2011年5月获美国FDA批准上市，2011年6月，在欧洲获准上市。2010年10月，欧洲批准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。

1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)：

从FDA、EMEA等机构网站查询，目前只有利格列汀片剂上市销售。片剂规格为5mg。但在临床上对于部分患者特别是儿童，老人，或其他吞咽困难患者，片剂大大降低了患者服药的顺应性。另外由于片子中不含矫味剂，而药物有苦味，因此对于患者服用也产生了诸多不便。

发明内容

本发明提供了一种利格列汀颗粒剂，其目的在于提供一种质量稳定，适合不能吞咽的患者服用。另外还提供了其颗粒剂的制备方法，采用传统的设备进行生产，适合进行大规模生产。

本发明公开一种利格列汀颗粒剂，颗粒剂中含有利格列汀作为活性成分，以及填充剂，润滑剂，崩解剂和矫味剂。

其填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。优选甘露醇，乳糖。矫味剂用来掩盖药物的苦味，其选自于阿斯帕坦、薄荷脑、糖精、糖精钠中的一种或几种。优选自薄荷脑，阿斯帕坦。崩解剂主要选自于交联聚维酮，润滑剂主要包括二氧化硅和硬脂酸镁。

用于改善流动性或保证干法造粒过程中，物料与机器有较好的润滑效果。

为了得到粒径合适的颗粒，同时也为了保证装量的稳定性，药物在处方中的比例在0.5-1.5％之间，填充剂的比例在75-90％之间，另外崩解剂在处方的比例为5-15％之间，矫味剂的比例为0.5-5％之间，润滑剂的比例在0.5-3％之间。

本发明制备的利格列汀颗粒剂具有如下特点：制剂崩解迅速，能快速在水中溶解，

颗粒剂中含有矫味剂，能掩盖利格列汀的苦味，相对片剂而言具有更好的口感，有利于改善病人的服药顺应性。

药物溶出速率与片剂类似，均能保证在pH1.0的盐酸介质，50rpm，1000ml，桨法的条件下，15min溶出大于85％。能保证产品与原研片剂的生物等效性。

根据本发明，制备利格列汀颗粒剂可采用干法造粒工艺或湿法造粒工艺。

以干法造粒工艺制备利格列汀颗粒剂，包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合，

B、通过辊压法制备得到片状物，

C、片状物过筛得到颗粒，

D、颗粒选择性的与其他辅料混合，

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。