[发明专利]一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种药物普仑司特中间体4-（苯丁氧基）苯甲酸的化学合成方法。

背景技术

4-（苯丁氧基）苯甲酸（，PBBA，4-(4-Phenylbutoxy)benzoic acid）是合成普仑司特的主要中间体，CAS：30131-16-9，该药物为白三烯C4/D4受体抗结剂，可以选择性抑制气道平滑肌白三烯多肽的活性，它对哮喘的发生与发展起着关键的作用。结构式如下。

 

现有技术中合成4-（苯丁氧基）苯甲酸的主要方法有：

1、中国专利CN 101450943A所揭示的4-（苯丁氧基）苯甲酸合成路线为：

①  丁溴的合成

 

②PBBA的合成

 

该合成方法的原料苯和中间产物苯丁溴都是剧毒化学品，同时4-氯丁醇用无水三氯化铝为催化剂与苯反应将产生大量含三氯化铝的废水，处理成本很高。

2、赵有贵（4-（4-苯丁氧基）苯甲酸的合成研究，《精细与专用化学品》，2010年第3期，28-30页）等人所揭示的以4-氯-1-丁醇、苯、甲基磺酰氯和对羟基苯甲酸甲酯为原料制备4-（苯丁氧基）苯甲酸合成路线为：

该方法虽然避免了仍然存在剧毒中间产物苯丁溴，但剧毒品苯和大量的含三氯化铝废水仍需处理，同时，该方法用到甲基磺酸，该原料是强腐蚀性和强刺激性液体，受热分解为有毒的甲醛和二氧化硫，环境污染大，该方法还存在产物纯度不高等缺点，工业化意义不大。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中工艺复杂、成本高、使用剧毒原材料和剧毒中间产物、产物不纯的不足，提供一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法。该方法以苯丁醇与4-氯(或氟或溴或碘)苯腈在碱存在下（如：NaOH，KOH，CH₃ONa，C₂H₅ONa等醇钾）反应，再水解或者醇解得PBBA或PBBA的甲酯。

本发明解决其技术问题采用的技术方案如下：

一种如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法，所述方法按下述步骤进行：将如式（II）所示的苯丁醇在碱的存在下先进行保温反应，然后在氮气保护下与如式（III）所示的4-卤代苯甲腈进行缩合反应得到如式（IV）所示的中间体4-（苯丁氧基）苯甲腈，该中间体再在酸性条件下或碱性条件下直接水解得式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸，或者所述中间体在醇中醇解得如式（V）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸酯，所述4-（苯丁氧基）苯甲酸酯再在酸性条件下或碱性条件下水解得式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸；

（I）

（II）      

（III）

（IV）

（V）

其中：X为氯、溴或碘；R为CH₃或C₂H₅。

以R为CH₃为例，本发明的具体合成路线如下：

作为优选，所述的保温反应中碱为NaOH、KOH、NaH、CH₃ONa、C₂H₅ONa、CH₃OK或C₂H₅OK；所述苯丁醇与碱的物质的量比为1:0.3-0.8；所述保温反应的温度为120-130℃，反应时间为2-3h。

作为优选，所述缩合反应中苯丁醇与4-卤代苯腈的物质的量比为1:0.3-0.5；所述缩合反应的温度为100-140℃，反应时间为10-15h。

作为优选，所述直接水解反应中溶剂为水；所述直接水解反应体系的pH为1-2或13-14；直接水解反应温度的为60-160℃；反应时间为3-8h。

作为优选，所述醇解反应中溶剂为甲醇或乙醇；醇的加入量为4-（苯丁氧基）苯甲腈质量的5-10倍；所述醇解反应的温度为60-78℃，反应时间为3-8h。

作为优选，所述醇解反应后的水解反应中溶剂为水；所述醇解反应后的直接水解反应体系的pH为1-2或13-14；水解反应的温度为50-100℃，反应时间为1-5h。

更优选，所述醇解后水解反应的温度为70-80℃，反应时间为2-3h。