[发明专利]一种抗凝血化合物、其制备方法和用途、及包含其的药物组合物

说明书

本发明涉及一种如下述通式（Ⅰ）和通式（Ⅱ）所示的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐。本发明还涉及了所述化合物的制备方法及其用途。此外，本发明还涉及了包含所述化合物的药物组合物及其用途。本发明提供了一种可用作凝血酶和/或血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的化合物，具有良好的体外人凝血酶抑制活性、体外血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制作用以及体外/体内抗血小板聚集功效，并且无明显毒性。本发明提供的化合物结构新颖、生物活性好、合成简便，是一种具有良好应用前景的具有抗凝功效的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗凝血化合物、其制备方法和用途、及包含其的药物组合物及其用途。

背景技术

血栓是在血管中形成的血块，于循环系统中会妨碍或阻断血流。当血管受损时，血液中的血小板和纤维蛋白会聚集而形成血块修补之，以避免失血或因血流冲击造成血管进一步伤害。但若血块脱落，就很可能成为血栓。作为一种严重的周围血管疾病，血栓是一种发病范围非常广泛的全身性疾病，它可以影响上肢、下肢、内脏血管和颈动脉；当血栓发生于心脏部位时，可出现心肌梗塞；发生在头部时可造成脑梗塞，俗称中风；发生于下肢，则可导致下肢深静脉血栓及动脉血栓。血栓发病率高、危害更甚，资料统计，因血栓栓塞性疾病导致的死亡已占到全球总死亡人数的51%，远远超过肿瘤传染疾病、呼吸系统疾病等造成的死亡。我国每年以血栓栓塞为主要表现的脑卒中和心肌梗塞所导致的死亡人数约为260万，平均每12秒就死亡1人。

心血管内膜内皮细胞损伤，是血栓形成的最重要和最常见的原因。内皮细胞损伤，暴露了内皮下的胶原纤维，激活血小板和凝血因子Ⅻ，启动了内源性凝血系统。损伤的内皮细胞释放组织因子，激活凝血因子Ⅶ，启动外源性凝血系统。在触发凝血过程中重要作用的是血小板的活化，包括以下三步：

1）黏附反应：血小板在vWF的介导下粘附于内皮损伤处的胶原纤维。

2）释放反应：血小板的α颗粒（含有纤维蛋白原、纤维连接蛋白、抗肝素即血小板第4因子、血小板生长因子及血小板所合成的凝血酶敏感白）和致密颗粒（含有丰富的ADP、Ca2+、去甲肾上腺素、组胺、5-HT）的内容物向血小板外释出，其中ADP对在此经过的血中血小板不断地互相粘集起了重大作用。与此同时，血小板的膜磷脂（PF3）也暴露于细胞膜，成为和凝血因子Ⅸa、Ⅷa、Ca2+结合的场所，X在这里被激活后，Xa、Va、Ca2+也在这里结合，形成凝血酶原酶、将凝血酶原激活成凝血酶。

3）粘集反应：在ADP、凝血酶、血栓素A2等诱导下，血小板GPⅡb/Ⅲa受体形成，血小板之间通过GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原相互连接，形成可逆性的血小板聚集体。血小板的膜磷脂（PF3）提供凝血反应表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（FⅡa）的形成，后者可进一步使血小板聚集，变为不可逆性血小板聚集体，在整个血小板聚集体中，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而使血小板紧紧交织在一起，逐渐形成血栓。

凝血酶属于胰蛋白酶样丝氨酸蛋白水解酶，具有多种生理活性，在止血和血栓形成过程中起枢纽性作用。以凝血酶为靶点来抑制血栓的形成，近年来成为药学领域研究热点。

直接凝血酶抑制剂分为二价抑制剂和一价抑制剂：